EASL2022丨张立婷教授团队：肝纤维化治疗新靶点！miRNA-145/JMY/P53参与调节肝星状细胞活性

—— 作者: 时间:2022-07-07 11:19:10 阅读数: 65

肝纤维化是慢性或持续性肝损伤的共同转归，晚期进展为肝硬化和肝癌。肝星状细胞活化在肝纤维化中扮演了重要角色，深入研究其潜在机制，对于临床制定有效肝纤维化防治策略有重要价值。

第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会^TM（ILC 2022）上，我国兰州大学第一医院张立婷教授团队介绍了相关研究最新发现：lncRNAs XR_592974.2/circRNA_2599-miR-145-3p/novel 500 mature-Jmy-p53调控轴可能参与肝星状细胞活化，为肝纤维化的诊治提供了新靶点（摘要编号：FRI206）。《国际肝病》特邀团队详细介绍研究和发现，相关内容分享如下。

LncRNA XR_592974.2和circRNA _2599通过靶向miRNA-145/JMY/P53调节肝星状细胞活性

非编码RNA有助于肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的活化和肝纤维化的进展。缺氧是促进HSC活化的关键微环境因素。我们之前的研究表明在缺氧诱导的HSC中存在差异表达的mRNAs和miRNAs，并验证发现miR-145-3p和novel 500 mature差异表达。因此，我们研究了低氧应激下HSC中长链非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）/环状RNA（Circular RNAs，circRNAs）、微小RNA（microRNA，miRNAs）和信使RNA （messenger RNA，mRNAs）之间的相互作用关系。

研究方法

按照我们之前的研究结果，本研究采用400 μmol/L氯化钴（cobalt chloride，CoCl2）处理 HSC-T6细胞，利用全基因组测序鉴定缺氧处理后HSC中差异表达的mRNAs、miRNAs、circRNAs和lncRNAs。接下来，我们基于缺氧诱导的HSC中lncRNAs/circRNAs、miRNAs和mRNAs之间的相互作用构建了ceRNA网络，并基于公共数据库和文献进行了通路分析（图1）。

图1.研究方法

结果

与对照组相比，缺氧诱导后HSC中共有1423个mRNAs、54个miRNAs、288个lncRNAs和60个circRNAs差异表达。根据我们之前验证确定miRNAs，包括miR-145-3p、novel 500 mature、miR-351-5p和miR-23a-5p并结合缺氧条件下HSCs中的miRNA-mRNA调控网络，结果表明上调lncXR_592974.2和上调circRNA_2599分别在下调miRNA（miRNA-145-3p和novel 500 mature）-上调mRNA（连接介导调节蛋白，Junction Mediating And Regulatory Protein，JMY，P53）网络中调节。这些lncRNAs/circRNAs-miRNAs-mRNAs参与了JMY-P53信号通路（图2）。

图2.P53信号通路（biorender制图）

结论

我们研究了缺氧处理肝星状细胞后差异表达的mRNAs、miRNAs、lncRNAs及circRNAs，发现miRNA-145-3p和novel 500 mature在HSCs活化中的重要作用，并指出lncRNAs XR_592974.2/circRNA_2599-miR-145-3p/novel 500 mature-Jmy-p53调控系可能参与HSCs活化，提出了预防和治疗肝纤维化的潜在靶点。

研究者说

肝纤维化是慢性或持续性肝损伤的共同转归，晚期进展为肝硬化和肝癌。肝星状细胞活化在肝纤维化中扮演了重要角色，缺氧是促进肝星状细胞活化的关键环境因素。因此，有必要深入研究肝星状细胞活化的潜在机制，以制定更有效的肝纤维化防治策略。

近年来，非编码RNA，包括microRNA，lncRNA和circRNA在肝星状细胞的活化和肝纤维化中扮演了重要角色，越来越受到研究者的广泛关注，尤其是lncRNA、circRNA、microRNA及其下游靶基因之间的相互调控模式是当前研究的热点。然而，有关缺氧调节下，lncRNA、circRNA、microRNA及其靶基因调控肝星状细胞的机制尚不清楚。

我们课题组在前期发现了缺氧处理肝星状细胞后差异表达的miRNAs，并通过文献筛选验证了部分差异表达的miRNAs（miR-145-3p、novel 500 mature、miR-351-5p和miR-23a-5p），我们利用lncRNAs/circRNAs、miRNAs和mRNAs之间的相互作用构建了ceRNA网络，结合前期的研究基础，筛选了miR-145-3p和novel 500 mature两个重要的miRNA，并基于公共数据库和文献进行了通路分析。

综上所述，我们发现lncRNAs XR_592974.2/circRNA_2599-miR-145-3p/novel 500 mature-Jmy-p53调控轴可能参与HSCs活化，这为肝纤维化的诊治提供新靶点。