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EASL 2022丨吉林大学第一医院I期病房：ZSP1601明显改善NASH患者非侵入性肝脏脂肪变性、炎症坏死和纤维化标志物
—— 作者: 时间:2022-07-01 01:32:33 阅读数:
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据估计非酒精性脂肪性肝炎（NASH）影响了全球1.5%～6.5%的成年人，NASH是一种进展性疾病，其中部分人群可能发展为严重的肝脏疾病，如肝硬化、肝细胞癌，甚至需要肝移植治疗的肝功能衰竭[1~5]。在过去的几十年里，NASH的患病率在全球呈上升趋势，其上升与代谢综合征、血脂异常、肥胖和2型糖尿病的增加是同步的[6~7]。
尽管NASH是一个全球性的健康问题，并且正在成为终末期肝病的主要原因，但目前仅Zydus Cadila旗下的PPARα/γ激动剂Saroglitazar在印度被批准用于治疗NASH，美欧日等国家和地区均未有NASH治疗药物批准上市。因此，开发有效的NASH特异性治疗药物至关重要。
日前在第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL 2022）暨2022年国际肝病大会TM（ILC2022）上，吉林大学第一医院I期临床中心研究团队报道了一项泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂ZSP1601在中国NASH患者中的Ib/IIa期研究，结果显示：ZSP1601耐受性、安全性良好，可显著改善NASH患者有效性指标且有剂量依赖性（摘要编号：OS125）。ZSP1601由广东众生睿创生物科技有限公司研发，是中国境内首个获得NASH的临床试验批件的首创新药。现将ZSP1601的Ib/IIa期临床试验数据分享如下。
研究方法
本研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照的早期探索性研究，共设置三个剂量组，每组12例患者按3：1随机接受ZSP1601片50mg QD、50mg BID或100 mg BID，或安慰剂，共36例NASH患者，治疗4周，停药后观察2周。
该研究的主要入选标准包括：ALT≥1.5倍正常值上限的经肝穿确诊或表型诊断的NASH患者，基线LFC（MRI-PDFF）≥10%且BMI≥25 kg/m2。
旨在评价ZSP1601片在NASH患者中的安全性，药代动力学特征，并通过非侵入性标志物评价ZSP1601在代谢、肝脏脂肪含量、炎症坏死和纤维化等几个重要的NASH驱动因素方面的作用。
研究结果
基线特征
除了ZSP1601 100 mg BID组ALT略高外，各组人口学和基线特征基本均衡可比。
图1.人口学和基线特征
安全性和耐受性
ZSP601片在NASH患者中具有良好的安全性和耐受性。ZSP1601组和安慰剂组间的不良事件、不良反应的差异均无统计学意义。大多数不良事件为1级或2级，无SAE，未观察到与研究药物相关的明显不良反应。
图2.不良事件
药代动力学特征
NASH患者连续口服ZSP1601片4周后，在50mg QD、50mg BID和100mg BID三个剂量组下，血浆暴露量随剂量增加呈递增的趋势。Tmax约1.5~2.5 h，t1/2约9 h，ZSP1601在NASH患者中的药代动力学特征与Ia期健康受试者基本一致。
图3.血药浓度-时间曲线
有效性结果
接受ZSP1601不同剂量治疗28天后，代谢、肝脏脂肪含量、炎症和纤维化指标，均有明显的改善作用。
ZSP1601片治疗4周，安慰剂组、50mg QD组、50mg BID组和100mg BID组ALT分别较基线下降17.57 U/L、25.79 U/L、41.73 U/L和56.73 U/L，中、高剂量组与安慰剂组相比差异有统计学意义（P=0.0225和P=0.0003）。安慰剂组、ZSP1601各组ALT较基线相对分别下降14.06%、20.93%、35.69%和49.03%；其中，仅中、高剂量组分别有22.2%（2/9）和44.4%（4/9）的受试者ALT恢复正常。与安慰剂相比，ZSP1601高剂量组AST较基线明显下降，差异有统计学意义（P=0.0115）。
ALT较基线下降≥30%的患者，安慰剂组、ZSP1601 50mg QD组、50mg BID组和100mg BID组分别为2例（22.22%）、4例（44.44%）、6例（66.67%）和8例（88.89%）。作为最常用的肝脏炎症损伤标志物，ALT和AST较基线明显下降，且呈现出明显的剂量依赖性。
图4.ZSP1601显著改善ALT和AST
本研究通过MRI-PDFF来评估治疗前后肝脏脂肪含量（LFC）的变化。治疗4周后，安慰剂组、ZSP1601 50 mg QD、50 mg BID和100 mg BID组LFC相对较基线分别下降12.80%、12.43%、21.88%和25.50%。LFC较基线降低≥30%患者，安慰剂组、中、高剂量组分别有11.1%（1/9）、33.3%（3/9）和44.4%（4/9）。
图5.LFC较基线相对变化（%）
此外，与安慰剂相比，ZSP1601高剂量组FAST和CAP较基线的变化有统计学意义（P=0.0037、P=0.0395）。此外，在ZSP1601中、高剂量组观察到GGT、TC、APRI和CK-18较基线明显下降。
研究结论
ZSP1601耐受性、安全性良好，可显著改善NASH患者有效性指标且有剂量依赖性。支持开展在更大样本量的NASH患者中评价ZSP1601的长期安全性和疗效。
研究者说
吉林大学第一医院I期药物临床试验病房主任丁艳华教授：
ZSP1601有着较好的安全性和耐受性，本研究入组的患者均为超重患者，其PK特征和Ia期健康人基本一致。我们探索了多种疗效指标，ALT、AST等指标在治疗4周后出现明显下降，且有明显的量效关系，显示出了ZSP1601的疗效潜能。有研究表明，ALT降低大于17 U/L与NASH患者的组织学应答有关[8~12]。
值得注意的是，值得注意的是，本研究中在ZSP1601治疗4周后即明显降低AST、ALT和LFC，仅仅4周的疗效即可达到或略好于目前处于II/III期临床试验中的候选药物（如Inventiva公司研发的IVA-337等），且治疗周期远短于这些NASH新药（通常为12周以上）。此外，疗效分析显示，MRI-PDFF和一些非侵入性肝脂肪变性和纤维化标志物也显著降低，试验获得的积极结果超出了我们的预期。
吉林大学第一医院牛俊奇教授：
目前尚无有效的NASH治疗手段，很多被寄予厚望的药物在II期和III期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。ZSP1601早期临床研究在4周的治疗后明显地降低了ALT、AST等肝脏炎症损伤标志物，肝脏脂肪含量也明显下降，反映肝纤维化指标的生物标志物FAST有改善，提示其可能具有减少肝脏脂肪沉积，改善肝脏炎症、坏死的潜力，并需要在更长的治疗周期中去探索是否具有抗纤维化的作用。
本研究结果提示ZSP1601是一种安全、有前景的NASH治疗新药候选药物。作为国内首创First-in-Class的治疗NASH的新药，ZSP1601获得的积极结果更是鼓舞着我们持续探索，继续创新实践，在NASH治疗领域发出更响亮的中国声音。
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