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EASL2022丨盘点：乙肝新药研究进展（一）
—— 作者: 时间:2022-06-25 07:15:37 阅读数:
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慢性乙型肝炎（CHB）是全球重大健康问题，影响近3亿人。HBV生命周期的每个阶段都可能是治疗靶点。现行治疗策略主要从抑制病毒复制、减少病毒抗原负荷、增强免疫应答三方面着手，可能需要多种药物联合使用提高功能性治愈率。目前有超过50种新药处于不同开发阶段，超过25种药物已超过I期试验，相关结果引人关注。
第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL2022）暨2022年国际肝脏大会TM（ILC 2022）上，多款乙肝在研新药的最新中期研究数据公布，包括siRNAs药物JNJ-3989、VIR-2218和CAM药物JNJ-6379，PD-LI抗体ASC22（Envafolimab），治疗性疫苗JNJ-0535以及新型ASPIN ATI-2173等。《国际肝病》特此报道，研究摘要内容分享如下。
01
GS010：siRNA JNJ-3989和CAM JNJ-6379有限治疗HBeAg阴性病毒抑制慢乙肝患者48周的疗效和安全性：REEF-2研究结果
小干扰RNA（siRNAs） 药物JNJ-3989通过靶向HBV RNA，减少HBV蛋白合成。衣壳组装调节剂（CAM）JNJ-6379通过诱导空病毒颗粒形成以抑制病毒复制。REEF-2研究评估了JNJ-3989 200 mg SC Q4W、JNJ-6379 250 mg PO QD和核苷（酸）类似物（NA）PO QD对HBeAg阴性CHB患者的疗效和安全性。
这项IIb期、双盲、多中心、安慰剂对照研究中，HBsAg>100 IU/mL且NA治疗≥2年的非肝硬化HBeAg阴性CHB患者以2：1随机分入加用JNJ-3989 + JNJ-6379组或安慰剂组。48周后停止包括NA在内的所有治疗。主要终点是随访第24周不重启NA治疗达到HBsAg<0.05 IU/mL的患者比例。本届EASL年会上报告第48周的中期数据。
结果共分析130例患者（治疗组85例，对照组45例；男性占比67%，亚裔占比20%，平均年龄46岁）。基线时两组分别有80%和76%的患者HBsAg≥1000 IU/mL（均值分别为3.4 log 10和3.5 log 10 IU/mL），既往使用NA的平均持续时间分别为8.4年和8.1年。
治疗结束时，两组HBsAg自基线降低均值分别为-1.89（0.060）和-0.06（0.012）log 10 IU/mL。治疗组亚裔（N=15）和非亚裔患者（N=61）HBsAg下降分别为-2.05（0.52）和-1.85（0.52）log 10 IU/mL。治疗结束时，治疗组HBsAg<100、< 10、< 1 IU/mL的患者分别占71.1%、19.7%和2.6%；对照组比例分别为2.4%、0%和0%；两组患者均未达到HBsAg血清学清除。
两组分别有81.2%和71.1%的患者发生不良事件（AE），其中3级或4级AE分别为15.3%和4.4%。7.1%的治疗组患者出现3级eGFR事件。治疗开始后，治疗组中观察到eGFR降低，在后续治疗中无进展。两组分别有2例和1例患者发生严重AE，但无一被认为与研究药物有关。两组治疗中断率分别为3.5%和2.2%；未发生导致死亡的不良事件。
研究表明，与安慰剂+NA相比，JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA治疗48周可使HBsAg水平降低更多，整体安全性和耐受性良好。
02
OS090：siRNA VIR-2218治疗持续时间越长，CHB患者HBsAg降低程度越深、持续时间越长
VIR-2218是一种开发中的siRNA治疗剂，靶向HBV基因组X区。这项正在进行的研究评估了CHB患者使用2种剂量方案的VIR-2218的安全性、耐受性和抗病毒活性。
这项开放标签的Ⅱ期试验纳入病毒抑制、HBeAg阳性或阴性、无肝硬化的慢性CHB成人患者。给药方案分别为每4周皮下注射2剂（N=6）或6剂（N=15）200mg VIR-2218。本次报告截至最终随访时的2剂（第48周）和6剂（第44周）方案数据。
接受2剂方案的6例受试者中有5例完成了第48周的研究，接受6剂方案的15例受试者中有7例完成了第44周的研究。所有受试者HBsAg降低程度超过1个对数级。与2剂方案相比，6剂方案与平均最大HBsAg降低更大（-1.96对-1.61 log10 IU/ml）和HBsAg降低持续性更强（第44周：-1.76对-0.87 log10 IU/ml）相关（图1）。两组AE主要为1级或2级，无AE导致停用研究药物。大多数受试者在整个研究过程中ALT水平正常；两组分别有2例受试者出现1级ALT升高。未发生治疗相关的严重AE。
初步数据表明，VIR-2218治疗持续时间越长，HBsAg降低程度越深，持续时间越长。2个剂量方案未观察到安全性或耐受性的差异。
图1. 2个剂量方案的HBsAg变化曲线
03
OS091：ALT水平骤升与HBsAg降低、清除/转换相关：一项CHB患者使用PD-L1抗体ASC22 （Envafolimab）与NA治疗24周的IIb期试验中期结果
阻断PD-1/PD-L1信号通路可恢复T细胞功能，并有可能实现CHB功能性治愈。肝炎暴发被认为主要由免疫介导，可能与HBsAg降低甚至清除有关。既往研究表明，免疫调节剂Peg-IFN治疗可能导致18%～24%的患者ALT水平骤升。直接抗病毒药物siRNA引起低至6%的患者ALT骤升。这项研究评估了ALT骤升的特征及其与HBsAg降低、清除与转化的关系。
这项随机、单盲、多中心IIb期试验共纳入149例CHB患者（HBeAg阴性，HBsAg≤10000 IU/mL，HBV DNA <20 IU/mL），分入两组进行24周ASC22治疗（1或2.5 mg/kg）和24周随访。在完成24周1 mg/kg ASC22 Q2W+ NAs （N= 33）或24周安慰剂 Q2W+ NAs（N= 11）治疗的患者中，分析ALT突然升高和HBsAg降低/清除之间的关系。ALT骤升定义为ALT一过性升高，超过基线水平3倍、超过ULN 2倍。
两组患者间HBsAg、ALT和AST基线血清水平相似。7例患者HBsAg降低>0.5 log10 IU/mL，所有患者基线HBsAg≤500 IU/mL。3例患者出现HBsAg血清学清除（检测不到，<0.05 IU/mL）。1例HBsAg清除的患者在使用最后一剂ASC22后6周出现HBsAg血清学转换（图2A）。ASC22组中，15%的患者发生ALT骤升，而安慰剂组中未观察到。在HBsAg降低>0.5 log10 IU/mL或HBsAg清除的患者中，分别有57%和67%出现ALT骤升（图2B）。ALT骤升的患者未观察到有临床意义的总胆红素或直接胆红素变化。然而，ASC22组出现更多免疫相关不良事件（irAEs），最常见的irAEs为1级ALT/AST升高和皮疹。
研究表明，在ASC22治疗期间出现ALT骤升是具有临床意义的免疫应答指标，导致HBsAg显著降低和随后的清除/转换。
图2.（A）1例HBsAg清除患者在最后一剂ASC22后6周出现HBsAb血清转化；（B）治疗期间不同治疗反应患者出现ALT骤升的比例
04
OS094：治疗性疫苗JNJ-0535在健康成人中诱导强烈的HBV特异性T细胞反应，在CHB患者中诱导中度反应
JNJ-0535是HBV特异性治疗性DNA疫苗，包含编码HBV核心抗原蛋白或聚合酶蛋白的2个质粒。这项研究在健康者和CHB患者中评估JNJ-0535对功能性核心抗原和聚合酶特异性T细胞的诱导作用。
FIH研究64300535HPB1001评估了0.25 mg（N=6）、1 mg（N=7）或6 mg（N=10）的JNJ-0535（含有等量的2种质粒）或安慰剂（N=7），在病毒抑制、HBeAg阴性和稳定NA药物治疗的CHB患者（N=10）中的作用。研究64300535HPB1003在健康受试者（N=12）中评估了6 mg JNJ-0535的作用。通过离体IFN-γ ELISpot和细胞内细胞因子染色（ICS）法，评估基线、疫苗接种期（3剂疫苗后10~14天）和随访期收集的外周血单个核细胞（PBMCs）的功能性核心抗原和聚合酶特异性T细胞反应。
使用6 mg JNJ-0535后，5例CHB患者和11例健康者的核心抗原和（或）聚合酶ELISpot反应自基线增加≥3倍。对两种抗原都有反应的健康者和CHB患者各有6例和0例。与CHB患者（4.8）相比，JNJ-0535疫苗诱导健康者T细胞应答较基线有更高的最大倍数增加（24.4）。总体上，对于ELISpot反应≥150 SFU/百万PBMC的健康者和CHB患者，疫苗诱导的核心抗原特异性CD4+ T细胞是多功能的。多功能核心抗原特异性CD8+ T细胞仅在健康者中被诱导。通过肌内电穿孔递送的JNJ-0535疫苗未发现安全性问题。
研究表明，6 mg JNJ-0535在健康者中诱导的T细胞应答，在应答者比例、自基线增加的倍数、广度（抗原的数量）和CD4+和CD8+核心抗原特异性T细胞多功能性方面优于CHB患者。这一结果验证了这样一种假设，即HBV感染负面影响诱导T细胞对治疗性疫苗的应答能力。
05
OS095：新型ASPIN ATI-2173联合TDF治疗持续12周的抗病毒疗效：一项IIa期临床试验
ATI-2173是一种新型肝靶向的克拉夫定（CLV）氨基磷酸酯前药，为活性位点聚合酶抑制剂核苷酸（ASPIN）。I期试验中，ATI-2173表现出强效的抗HBV活性，停药后4～24周出现持续的治疗后反应。SAVE-1 IIa期试验评估了ATI-2173 +富马酸替诺福韦酯（TDF）在首次治疗的CHB患者中的疗效。
这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，每个队列有10例CHB患者，按8：2随机分入每天使用25 mg或50 mg ATI-2173 + TDF组或安慰剂+ TDF治疗组，持续90天。使用Roche cobas 6800分子诊断系统测量HBV DNA和HBV RNA（LLOQ分别=10 IU/mL和10个拷贝/mL）。使用Roche Elecsys测量HBsAg（LLOQ=0.05 IU/mL）。
90%的患者HBeAg阴性。单用TDF（N=4）、25 mg（N=8）和50 mg ATI-2173 + TDF（N=8）的患者，治疗结束时病毒学应答（HBV DNA）自基线的改变分别为-3.53、-3.72和-3.54 log10 IU/mL。未观察到HBsAg的变化。HBV RNA反映了HBV DNA对治疗的反应。在停止治疗12周后，TDF组的病毒载量反应为-0.66，而25 mg和50 mg组分别保持-3.20和-3.50 log10 IU/mL的抑制水平（图3）。在治疗结束12周时，TDF单药组、25 mg和50 mg ATI-2173 + TDF组中分别有0、3和3例患者的HBV DNA＜10 IU/mL。随访12周时，ATI-2173 +TDF组的16例受试者中无一重启TDF治疗，相比之下，TDF单药组中有1例在第8周因病毒学复发（HBV DNA >2000 IU/mL）而重启TDF治疗。TDF组观察到治疗后ALT突然升高，ATI-2173组中没有这一现象。
研究表明，在25mg和50mg ATI-2173 + TDF组中观察到相似的治疗期间和治疗后抑制病毒复制的作用。停药后，与单用TDF相比，ATI-2173 + TDF治疗延长了对HBV DNA的抑制作用和病毒学反弹时间，且未发生ALT骤升现象。
图3.HBV DNA自基线的改变
参考文献：
1. Kosh Agarwal et al. Efficacy and safety of finite 48-week treatment with the siRNA JNJ-3989 and the capsid assembly modulator （CAM-N） JNJ-6379 in HBeAg negative virologically suppressed （VS） chronic hepatitis B （CHB） patients：results from REEF-2 study. EASL2020. Abstract GS010.
2. Young-Suk Lim et al.Longer treatment duration of monthly VIR-2218 results in deeper and more sustained reductions in hepatitis B surface antigen in participants with chronic hepatitis B infection EASL2020. Abstract OS090.
3. Guiqiang Wang et al.ALT flares were linked to HBsAg reduction, seroclearance and seroconversion：interim results from a phase IIb study in chronic hepatitis B patients with 24-week treatment of subcutaneous PD L1 Ab ASC22 （Envafolimab） plus nucleos （t）ide analogs. EASL2020. Abstract OS091.
4. An De Creusc et al. Therapeutic vaccine JNJ-0535 induces a strong HBV-specific T-cell response in healthy adults and a modest response in chronic HBV infected patients. EASL2020. Abstract OS094.
5. Myreen Tomas et al. Sustained 12 week off treatment antiviral efficacy of ATI-2173, a novel active site polymerase inhibitor nucleotide, combined with tenofovir disoproxil fumarate in chronic hepatitis B patients, a phase 2a clinical trial. EASL2020. Abstract OS095.
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