编者按：肝纤维化见于多种慢性肝病。历史上，中医药（TCM）基于辨证论治的临床实践形成了诊治肝纤维化的独特经验；近年来，通过实验探索与循证医学研究，产生了抗肝纤维化的中成药与有效经验方，并初步形成了中西医结合抗肝纤维化的治疗方案。

 

2022年亚太肝脏研究学会肝纤维化专题会（APASL STC 2022 on Liver Fibrosis）“中医药诊治肝纤维化”研讨会上，上海中医药大学附属曙光医院徐列明教授、首都医科大学附属北京友谊医院孔媛媛博士和河南省人民医院尚佳教授担任会议主席；上海中医药大学附属曙光医院刘成海教授、中国人民解放军总医院第五医学中心杨永平教授、北京中医药大学刘建平教授和复旦大学附属华山医院张文宏教授，分别从中医治疗肝纤维化的机制、证据、临床研究方法论及疫情下的肝病管理等方面，分享了各自的深刻见解与宝贵经验。

 

 

一、刘成海教授：中医药治疗肝纤维化的机制

 

 

TCM抗纤维化研究经历3个阶段，20世纪90年代后开展循证医学的临床试验，确认扶正化瘀胶囊或片剂、复方鳖甲软肝片和安络化纤这3种专利中成药可逆转肝纤维化。

 

刘成海教授介绍了扶正化瘀的疗效评价历程。多中心、随机、双盲、和络舒肝胶囊为平行对照的Ⅱ期临床试验结果显示，扶正化瘀方治疗后纤维化程度明显下降；其后，针对丙型肝炎肝纤维化的美国Ⅱ期临床试验表明，扶正化瘀对阻止肝组织纤维化的发展有良好作用趋势；近期研究证明，扶正化瘀联合恩替卡韦（ETV）能增强中度肝纤维化的逆转。

 

TCM抗肝纤维化的机制非常复杂，以扶正化瘀为例，刘成海教授从以下5方面进行梳理：①保护肝细胞免受损伤、促进肝脏再生；②抑制肝星状细胞激活、促进其凋亡；③改善肝星状细胞去分化和毛细血管化；④调节肝免疫细胞如巨噬细胞和NK细胞功能；⑤动物实验中的活性化合物和药动学特性。

 

最后，刘海成教授提出关于TCM治疗肝纤维化目前未满足的需求：①需要更一致和更有效的TCM产品；②尚未明确TCM产品中抗肝纤维化的关键靶点；③需要具有更好逆转肝纤维化疗效的新型活性化合物配方。

 

二、杨永平教授：中医药治疗HBV相关肝纤维化和肝硬化的证据

 

 

复方鳖甲软肝片（BRC）在我国已获批为抗肝纤维化中药。杨永平教授团队报告了杨永平教授牵头完成的BRC联合ETV治疗慢性乙肝纤维化患者多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床疗效评价研究的新结果。

 

研究者将未经治疗的1000例慢性乙型肝炎（CHB）患者随机1：1分入ETV+ BRC或ETV+安慰剂组，治疗72周，两组意向治疗人群均为500例。在72周盲法对照后，患者转至开放标签治疗期，随访间隔期6个月，平均治疗时间7年。主要终点是完整治疗期间发生肝细胞癌（HCC），次要终点是肝相关死亡等。

 

结果表明，mITT人群中ETV+BRC和ETV+安慰剂组肝纤维化逆转率分别为76.7%和61.3%（P＜0.001）。与ETV组相比，ETV+BRC组7年HCC累积发生率明显降低50.9%（4.8%对比9.3%，HR 0.491；95%CI：0.288~0.836，P=0.009），而且与基线肝硬化状态无关；肝相关死亡明显降低90.9%。此外，6个月后ETV+BRC组肝硬度测定值（LSM）比安慰剂组明显降低；基线有肝硬化的患者LSM也较高，在ETV+BRC组中下降明显。

 

研究结果提示，为进一步减少HCC风险，对于未经治疗的、基线肝硬化或LSM≥13.0 kPa的CHB患者，应接受ETV+BRC治疗至少5年；基线无肝硬化或LSM＜13.0 kPa的患者，应接受至少72周ETV+BRC治疗或直到实现肝纤维化逆转。

 

三、刘建平教授：中医药临床研究的方法论思考

 

 

目前我国缺乏论证中医药功效的高质量临床研究，对此刘建平教授总结了影响效果研究的因素和中医药研究面临的挑战，并指出了未来的方向。

 

影响效果研究的因素包括：①研究设计和研究样本的强度；②定义受试者的准确性（诊断标准、中医诊断标准）；③中药的详细信息，如药用植物的产地、采集季节、工艺，产品、制剂的质量控制，方案（剂量、给药、长度）；④治疗依从性。

 

中医药研究面临如下挑战：①提升方法学质量，如个性化特征和复杂的干预措施（多重治疗）的临床评估；②综合疗法（中药加西药）；③需要更多的研究来寻找机制和目标；④需要注意中西药相互作用；⑤产出高质量证据需要大量资金支持。

 

最后，刘建平教授提出了中医学的未来方向，即应用循证方法评估中草药的疗效和安全性，开展致力于成本效益和健康服务的务实性研究；发展多学科医疗保健模式；以及为综合卫生保健建立证据基础。

 

四、张文宏教授：新冠疫情影响下肝脏疾病的临床管理和研究

 

 

目前全球仍处于新冠疫情流行局面，张文宏教授阐述了新冠疫情对肝病临床管理和肝移植实践产生的重大影响。

 

新型冠状病毒可直接侵入干细胞或胆管上皮细胞，但炎症和缺血可能在新冠相关肝损伤中发挥更大作用。10%～40%的新冠患者存在肝功能异常，其特征为ALT、AST升高或高胆红素血症。大多数新冠相关的肝功能异常为轻至中度。肝硬化患者死于新冠风险增加，而严重肝损伤也通常与重度新冠有关。

 

接种疫苗在各类肝病患者中安全性良好。慢性肝病患者中，特别是失代偿硬化（Child-Pugh B和C）患者和肝移植受者，免疫原性低。异源和同源的第三针疫苗都是安全的，并显著增强健康受试者中的抗体滴度和抗RBD反应。建议肝病患者全程接种新冠肺炎疫苗，并可能需要打第三针加强针。

 

新冠肺炎发作早期使用的抗病毒治疗可能会导致肝损伤。有限的数据表明，新型抗病毒药物对健康受试者安全有效，但肝病患者使用这些药物时，可能仍需要进行肝功能监测。

 

小 结

 

分享结束后，会议主持人和授课专家围绕本次专题会的议题开展讨论。随着中药质量提高与临床研究质量的不断提升和发展，质量稳定、疗效显著的抗肝纤维化中药新药必将进一步问世，以满足慢性肝病患者的临床需求，并促进中医药的现代化与国际化发展。新冠疫情为肝病管理带来挑战，建议肝病患者全程接种新冠肺炎疫苗，必要时打第三针。

 

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