编者按：原发性肝细胞癌（HCC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率及致死率均排名前列。随着我国人口逐渐步入老龄化，老年HCC患者占比呈明显上升趋势。为了帮助外科医生有效评估老年HCC患者手术治疗的安全性及远期疗效，上海东方肝胆外科医院杨田教授团队开展了一项国际多中心回顾性研究，旨在建立个体化的预测模型。在第31届亚太肝脏研究学会（APASL）年会的第二天，杨田教授口头报告了该项研究的主要成果（Mar 31 15:00-15:10，Free Papers 03，大会摘要号：OP-0176），受到了广泛关注。本刊特邀请杨田教授对该项研究进行了精彩介绍及点评。

 

 

研究背景

 

随着人口老龄化的加剧，老年恶性肿瘤患者的诊治和管理现已成为全球关注的问题。据统计，超过50%的HCC患者初诊时年龄超过65岁。换言之，超过65岁的老年人占HCC患病人群的一半以上。对于可切除性HCC而言，肝切除术仍是HCC首选的根治性治疗方法。得益于HCC早筛的普及和诊疗方式的改进，当前以及将来有更多的老年HCC患者接受肝切除术。

 

随着围手术期管理水平和肝脏外科技术进步的提高，HCC肝切除的围手术期死亡率已显著下降，大多数中心报道的术后30天内死亡率均低于3%。大量研究表明，在符合手术适应证的前提下，老年HCC患者同样能够安全地接受肝切除术，其围手术期死亡率并不高于非老年HCC患者。然而，老年患者多合并有心、脑、肺等相关慢性疾病，并且由于身体机能的老化，手术风险随之升高，主要体现在围手术期并发症的发生率，尤其是严重并发症（major morbidity）的发生率较非老年患者更高。

 

既往的HCC外科相关研究中，大多将年龄大于65岁（或70岁）的老年患者视为一个研究群体，而未根据具体情况对这老年患者进一步分层，忽视了不同个体在手术安全性和长期疗效存在差异。

 

另外，必须指出的是，对于老年肿瘤手术患者进行长期预后研究时，不应忽略 “竞争风险事件”——即除了肿瘤相关死亡外，还存在一些非肿瘤特异性死亡，尤其是老年人由于高龄造成的自然死亡。因此，相较于总生存时间（overall survival，OS）这一预后研究中最主要的研究变量，肿瘤特异性生存时间（cancer-specific survival，CSS）在对老年HCC患者肝切除长期预后的评估中，似乎更具相关性和研究价值。

 

我们这项研究主要基于一个大型的国际多中心HCC手术患者队列，全面分析了老年HCC患者（≥65岁）的手术安全性（严重并发症）和长期疗效（CSS、OS），并以在线计算器的呈现形式，构建了相应指标的个体化预测模型，命名为“SEARCHER”模型。该模型的建立，有助于对临床拟施肝切除的老年HCC患者提供个体化的精准决策。

 

研究结果

 

该研究从国内外12家大型医院纳入1049例老年HCC患者，并随机抽取2/3患者（n=699）为训练队列，余1/3患者（n=350）为验证队列。以5岁为间隔，将训练队列患者划分为65~69岁（n=281），70~74岁（n=171），75~79岁（n=147）和≥80岁（n=100）4个年龄层。

 

在手术安全性指标方面，在训练队列的699例老年HCC患者中，围手术期总并发症发生率（overall morbidity）为51.7%（361/699），其中严重并发症发生率（30-day major morbidity，定义为Clavien-Dindo分级的III-V级）为26.5%（185/699）。值得关注的是，随着年龄的增长，老年患者各个年龄层的主要发病率的比例呈显著升高趋势（P＝0.001）。

 

在手术长期疗效方面，整组老年HCC患者的1年、3年和5年OS率分别为83.5%、63.8%和48.0%，而1年、3年和5年CSS率分别为89.7%、74.5%和62.2%。同样值得关注的是，各年龄层的OS随着年龄的增加而有所下降，其差异具有统计学意义（P=0.020），而各年龄层间CSS的差异无统计学意义（P=0.890）。

 

 

我们通过训练队列的单因素及多因素回归分析，分别确定了影响严重并发症、CSS和OS的独立危险因素，由此构建了相应的传统列线图模型以及其在线网页计算器，并将该预测多个指标的综合性模型命名为SEARCHER模型（Safety and Efficacy-Associated Risk Calculator for HCC in the Elderly after Resection）。该免费使用的在线模型可以根据患者术前的临床资料，非常方便地预测老年HCC患者的安全性和长期疗效相关指标的个体化精准的发生率，为老年HCC患者的手术决策、加强围术期管理预防严重并发症、术后辅助治疗建议等提供个性化的参考价值。

 

 

随后，我们在验证队列中进一步探讨了SEARCHER模型的预测效能，表明该模型具有良好的区分度和预测效能。另外，我们还将该模型与一些传统常见的HCC分期和肝功能评分系统进行预测效能的对比，包括BCLC分期、Milan标准、Child-Pugh分级和ALBI评分等。结果均表明SEARCHER模型的预测效能显著优于这些传统的分期和评分系统。值得一提的是，该在线网络计算器可在手机、平板等移动平台使用，具有操作简便、动态预测、免费使用、随时可用的优点。

 

 

研究结论

 

本项研究为一项国际多中心大样本的临床回顾性研究，揭示了不同年龄层的老年HCC患者在围手术期严重并发症和术后OS方面存在差异。本研究建立了旨在评估老年HCC患者肝切除术的安全性和有效性的个体化预测模型，以在线免费使用的网页计算器呈现了该模型，方便同行在临床中使用。该模型能够为老年HCC患者的手术决策、加强围术期管理预防严重并发症、术后辅助治疗建议等提供个性化的参考价值。

 

研究者说

 

老年患者一般指年龄大于65岁的患者，人口老龄化趋势使这一群体在人口结构中的占比逐年增加，老年HCC患者是否值得进行手术切除的讨论越来越多，其可行性和必要性值得做出个体化精准评估。本研究表明，随着患者年龄的增长，其严重并发症发生率逐渐升高，而OS有下降趋势，但CSS未出现下降趋势。我们认为，在严格把握合适的手术适应证的前提下，老年HCC患者的肝切除手术是安全的，可以通过手术获得长期获益。

 

在人口老龄化和强调肿瘤个体化治疗的时代，手术安全性和有效性是临床衡量老年外科手术质量的两个关键指标，通过术前预测安全性和有效性，可对老年HCC患者展开个体化评估，进而为其制定最佳的治疗方案。评分、列线图是目前临床上常见的预测模型类型，预测准确性较高，但是使用过程不够便捷且无法做到动态预测，本研究所构建的网页计算器弥补了这些缺陷，临床实用性得到明显提升，对临床决策和患者治疗选择具有较高的指导价值。老年肿瘤外科越来越受到重视，本项研究对老年HCC外科治疗的可行性和必要性进行了深入的探索，体现了个体化精准治疗的医学理念。

 

致谢

 

本项研究的参与单位包括上海东方肝胆外科医院、安徽医科大学第一附属医院、美国纽约西奈山医院、意大利博洛尼亚大学附属医院、浙江省人民医院、哈尔滨医科大学第一附属医院、南通大学附属第一医院、重庆西南医院等国内外多家大型医院的肝胆外科中心。本研究第一作者是安徽医科大学第一附属医院陈子祥博士，通讯作者是上海东方肝胆外科医院杨田副教授。上海东方肝胆外科医院沈锋教授、安徽医科大学第一附属医院刘付宝教授、香港中文大学刘允怡院士和美国俄亥俄州大学医学中心Timothy Pawlik教授对本研究的顺利开展和完成提供了关键性指导和支持。

 

 

专家简介

 

杨田

 

上海东方肝胆外科医院副主任医师、副教授、硕士生导师、肝外二科副主任

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常务委员

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）HCC专家委员会委员

 

国际肝胆胰协会中国分会（CCIHPBA）总秘书

 

中华消化外科菁英会传媒和教育学组委员兼副组长、胆道学组委员

 

美国纽约西奈山医学院高级访问学者

 

HPB、Translational Oncology、JCTH、《中华消化外科杂志》等20本国内外专业期刊编委

 

军队青年科技英才、上海市曙光学者、上海市杰出青年医学人才、上海市浦江人才、上海市青年拔尖人才、上海市青年科技启明星、上海市卫生系统优秀青年人才、军队优秀专业技术人才

 

首届人民好医生“金山茶花”杰出贡献奖、上海市“银蛇奖”二等奖、全国吴孟超医学青年奖

 

第一/通讯（含共同）作者在J Hepatol，Gut，Hepatology，JAMA Surg，Ann Surg，Adv Mater，Small等发表SCI论著95篇，总IF>560分，IF>10分13篇，最高30.85分（封面文章）

 

主持国家自然科学基金4项、省部级基金8项，授权国家发明专利3项、软件著作权专利16项

 

上海市科学技术奖一等奖2项，江苏省医学科技奖二等奖1项