编者按：除肝硬化外，可导致门静脉高压的疾病还包括：肝静脉流出道阻塞（HVOTO ）、肝外门静脉阻塞（EHPVO）、肝脏浸润性疾病、血管恶性肿瘤、血吸虫病、先天性肝纤维化和结节病。特发性非肝硬化性门静脉高压症（INCPH）是在无肝硬化和上述疾病的情况下，出现以门静脉高压综合征为特征的一种罕见的肝脏血管疾病。

 

既往人们对该疾病对命名繁多，如Banti综合征、非肝硬化汇管区纤维化、肝门静脉硬化、不完全间隔性肝硬化、闭塞性门静脉病和结节再生性增生等。2011年，欧洲学者提出了将INCPH作为其标准学术名称。近年来，人们对INCPH病因、发病机制、病理表现、影像学表现、治疗以及预后的研究不断深入，本文将尝试针对上述内容进行综述。

 

01 流行病学

 

虽然INCPH的发病率尚不明确，在西方国家罕见，但在印度等东亚地区及其他发展中国家发病率较高。发病年龄随地域的不同变化较大：在印度，其发病年龄25～35岁；在日本，其发病年龄约50岁；而在西方国家，其发病年龄约40岁；我国该病的发病年龄约为35岁。

 

INCPH以肝脏微循环对结节性再生性增生和（或）闭塞性门静脉病变等特异性改变为特征^[1]。在加拿大多伦多的2500例尸检发现，2.6%的患者肝脏存在结节性再生性增生，而仅有4.7%的病例存在门静脉高压症^[2]。在日本，在577例无肝坏死、纤维化或肝硬化的尸检中发现，不伴门静脉高压的情况下，结节性再生性增生的发生率为27%^[3]。实际上，在收集时间为4～30年（中位数18年）间，各地转诊中心连续报告的INCPH病例为28～151例（中位数60例）^[4-8]。

 

02 病因与发病机制

 

INCPH的病因仍不明确。已有大量关于各种病因的报道，但是缺乏病例对照研究来排除无关疾病和报道误差。如表1所示，此类疾病可分为5类。近年来不断提出各种基因突变与疾病发生的关系，遗传背景下获得性因素和环境因素的相互作用成为一种重要的假说。

 

 

小的门静脉和（或）肝窦血管闭塞被认为是改变肝内循环的原发病变。继发性肝实质重塑表现为血供减少区域肝细胞萎缩和血供丰富区域肝细胞代偿性增生。门静脉和门静脉旁血管数量增加提示绕过闭塞门静脉段的海绵状血管瘤形成^[9]。肝窦扩张被视为门静脉血流灌注丧失后肝脏的非特异性反应^[10]。然而，尚不明确门静脉和（或）肝窦血管闭塞的机制。现有的假说包括：凝血激活或血栓形成、获得性或遗传性血管重塑障碍以及免疫活性细胞介导的内皮细胞损伤。

 

03 临床表现和自然病程

 

灌注增加和肝内血管阻塞共同引起门静脉高压症。脾脏明显增大和脾切除后门静脉高压症缓解提示灌注增加参与门静脉高压症的发生。肝内门静脉阻塞和结节性再生性增生可引起肝内血流阻力增加。在许多重度门静脉高压症患者中可发现肝静脉压力梯度正常或轻度升高，提示窦前性阻塞对门静脉高压症的发生有独立且不可忽视的作用。然而，肝活检结果和血流动力学之间几乎没有联系。与肝硬化类似，也需要考虑血管活性物质失衡引起的肝内血管收缩。

 

儿童和成人均会发生INCPH，其中男性多于女性（约6:4），在成人的平均发病年龄为38～46岁^[1]。许多INCPH患者以门静脉高压症继发的消化道出血为首发表现。近来多数患者在偶然发现脾大、血小板减少、食管静脉曲张或其他门体侧支形成后经检查确诊为INCPH。INCPH患者的脾脏平均尺寸大于其他原因（如肝硬化或不伴MPN的PVT ）引起的门静脉高压症。

 

大约30%的患者可在病程早期出现肝生化指标异常，常伴胃肠道出血等严重并发症。通常肝功能会在相关的疾病得到控制后恢复。INCPH患者腹水和临床性肝性脑病发生率分别高达50%和7%。与肝功能障碍类似，一过性腹水和肝性脑病的发生常有其他并发症状，可在控制诱因后得到缓解。少数患者可合并慢性腹水，通常与肾衰竭和1型糖尿病相关。最新的前瞻性研究发现INCPH患者肝肺综合征^[8,9]或门肺高压的发生率为5%～10%。在5～10年的随访中，40%的患者可出现PVT，是肠梗死的高危因素^[12]。

 

现在认为，门静脉灌注减少（和因此继发的相对动脉化）可诱发大型再生结节形成^[8,9]。暂无证据表明这种结节会转变为恶性肿瘤或成为肝癌发生的早期标志。INCPH有进展为终末期肝病的倾向，因此符合肝移植指征，但是现有的数据还不能量化这种风险。病情严重的患者常被误诊为肝硬化。该疾病随年龄增长呈缓慢但不可逆的进展，因此对于这种普遍年轻的门静脉高压症患者，需不断强化对症治疗。

 

04 诊断——影像学与肝活检

 

由于常规细针或肝活检中取样不足，这类患者的组织病理学特征常常被忽视。典型特征包括：闭塞性门静脉病变（小门静脉分支狭窄或闭塞伴致密弹性纤维沉积，见图1）；门静脉血管数目增加；扩张的门静脉疝嵌顿入周围的薄壁组织（门静脉旁分流血管）；肝窦扩张（巨大肝窦）；门静脉或窦周纤维化；肝细胞再生性改变。“结节再生性增生”这一再生性病理改变呈弥漫性分布且特征显著，即使再没有纤维化的情况下，也可见到微结节样改变。再生性改变是“ 部分结节样变”的特征，门静脉周围和窦周可形成细长的间隔纤维，将实质分隔为明显的结节，称为“不完全分隔性肝硬化”。

 

图1. 肝脏特发性非肝硬化性肝内门静脉高压的组织学，可见萎缩的肝实质内肝静脉保存完好（*），不伴肝硬化，中小汇管区（PT）不规则分布其中，表现为硬化、门静脉闭塞（闭塞性门静脉病变）

 

除肝活检外，没有哪项检查能单独证明INCPH的存在。与肝硬化鉴别的要点包括：未发现可能引起肝硬化的原因；典型的门静脉高压症状与患者实验室肝功能检查结果不平行。影像上没有第IV肝段体积未缩小和肝硬度升高，以及肝静脉压力梯度低于10 mm Hg均提示INCPH，即门静脉高压症伴门静脉和肝静脉系统未闭^[13,14]。

 

在越来越多缺乏典型门静脉高压表现的患者中，发现INCPH的病理组织学特征，提示可能存在INCPH的前驱阶段或无症状亚型。除了肝硬化，处于肝硬化前期的HVOTO、EHPVO和导致门静脉高压的慢性肝病，尤其是原发性胆汁性胆管炎、进行性家族性肝内胆汁淤积症3型（MDR3突变）和酒精性肝病，也必须与INCPH相鉴别。而结节病、先天性肝纤维化和血吸虫病可通过肝活检和常规血清学检查排除。

 

在患有EHPVO的患者中识别INCPH具有一定难度。因此，一旦实验室检查出现肝功能异常或影像学检查出现肝脏形态改变，都要对其进行肝活检。

 

05 治疗

 

由于缺乏数据的支持，门静脉高压参照肝硬化的指南进行治疗。理论上，明确有PVT的患者进行门静脉高压症出血的预防性治疗后，就要同时采用长期抗凝治疗，但现在还缺少支持这一理论的依据。INCPH患者中的PVT高发率引发了关于长期预防性抗凝治疗的讨论，这将是未来临床试验的一大重点。

 

有潜在血栓前状态的患者将在长期抗凝治疗中获益，建议患者尽可能避免接触可疑的毒性物质。而纠正免疫紊乱是否能改善疾病的预后有待评估。

 

06 结局和预后

 

虽然近年来有关INCPH的研究取得了一定的进展，规范了学术名称，提出了一些可能的病理生理机制，但该病早期诊断困难，发现时多表现为失代偿症状，临床多采用排除性诊断，依赖于病理学检查，缺乏特异性的诊断方法，容易误诊，治疗上尚无专门的诊疗指南。因此，需要研究出一些兼具敏感性及特异性的无创性诊断方法，以期早期明确诊断，减少漏诊，获得更多INCPH患者的临床资料。

 

目前门静脉高压症的治疗极大地延长了患者的生存期，使得许多罕见的并发症得以显现。调查显示，7年内平均死亡率为15%，死亡主要与肝脏疾病有关，同时与INCPH和其他疾病之间的相互作用有关。根据资料显示，INCPH的预后存在显著差异，强调了尤其在合并其他疾病时INCPH的异质性。

 

对于非典型显著性门静脉高压患者，在偶然发现INCPH后密切随访，评估病情。在中位数约9年的随访中，15例这类患者中有6例发生门静脉高压症（其中5例有静脉曲张，1 例有腹水），另有2例合并急性PVT，2例行肝移植。

 

参考文献：

 

[1] Schouten JN, Garcia-Pagan JC, Valla DC, Janssen HL.Idiopathic noncirrhotic portal hypertension. Hepatology;54:1071–81.

 

[2] Wanless IR. Micronodular transformation （nodular regenerative hyperplasia） of the liver: a report of 64 cases among 2,500 autopsies and a new classification of benign hepatocellular nodules. Hepatology;11:787–97.

 

[3] Nakanuma Y. Nodular regenerative hyperplasia of the liver: retrospective survey in autopsy series. J Clin Gastroenterol;12:460–5.

 

[4] Cazals-Hatem D, Hillaire S, Rudler M, et al. Obliterative portal venopathy: portal hypertension is not always present at diagnosis. J Hepatol;54:455–61.

 

[5] Hillaire S, Bonte E, Denninger MH, et al. Idiopathic noncirrhotic intrahepatic portal hypertension in the West: a reevaluation in 28 patients. Gut;51:275–80.

 

[6] Schouten JN,Nevens F,Hansen B, et al. Idiopathic noncirrhotic portal hypertension is associated with poor survival: results of a longterm cohort study. Aliment Pharmacol Ther;35:1424–33.

 

[7] Siramolpiwat S, Seijo S, Miquel R, et al. Idiopathic portal hypertension: natural history and long-term outcome. Hepatology;59:2276–85.

 

[8] Dhiman RK, Chawla Y,Vasishta RK, et al.Non-cirrhotic portal fibrosis （idiopathic portal hypertension）: experience with 151 patients and a review of the literature. J Gastroenterol Hepatol;17:6–16.

 

[9] Verheij J, Schouten JN, Komuta M, et al. Histological features in western patients with idiopathic non-cirrhotic portal hypertension. Histopathology;62:1083–91.

 

[10] Marzano C, Cazals-Hatem D, Rautou PE, Valla DC. The significance of nonobstructive sinusoidal dilatation of the liver: Impaired portal perfusion or inflammatory reaction syndrome. Hepatology;62:956–63.

 

[11] Franchi-Abella S, Fabre M, Mselati E, et al. Obliterative portal venopathy: a study of 48 children. J Pediatr;165:190–3 e192.

 

[12] Matsutani S, Maruyama H, Akiike T, et al. Study of portal vein thrombosis in patientswith idiopathic portal hypertension in Japan. Liver Int;25:978–83.

 

[13] Glatard AS, Hillaire S, d’Assignies G, et al. Obliterative portal venopathy: findings at CT imaging. Radiology;263:741–50.

 

[14] Seijo S, Reverter E, Miquel R, et al. Role of hepatic vein catheterisation and transient elastography in the diagnosis of idiopathic portal hypertension. Dig Liver Dis;44:855–60.