今年肝病学领域的年度压轴盛会——第72届美国肝病研究学会年会（AASLD2021）于不久前顺利召开。会议期间，多个疾病领域的多项研究成果公布，其中，我国香港大学玛丽医院袁孟峰教授口头报告了一项题为“PRELIMINARY RESULTS FROM A PHASE 2 STUDY EVALUATING VIR-2218 ALONE AND IN COMBINATION WITH PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a IN PARTICIPANTS WITH CHRONIC HEPATITIS B INFECTION”的研究（AASLD2021，oral-93.），展示了VIR-2218单药和与聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗慢性乙型肝炎（CHB）的II 期初步研究结果。《国际肝病》记者有幸采访到了袁孟峰教授，并邀其就该研究的设计、结果以及未来乙肝新药开发等内容作进一步分享。

 

研究介绍

 

VIR-2218是一种合成的小干扰核糖核酸（siRNA），正在开发用于慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈。聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα）是一种经批准的用于治疗CHB的免疫调节剂，但治疗48周后，仅有不到10%的患者出现HBsAg转阴。在已发表的评估PEG-IFNα联合核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）治疗的研究中，在第24周观察到HBsAg平均下降<0.6 log10 IU/mL。研究者假设VIR-2218与PEG-IFNα联合治疗将增加CHB患者的HBsAg消失率。

 

这项正在进行的2期开放标签研究纳入了48例非肝硬化、病毒学抑制的CHB患者。研究治疗包括每4周一次皮下注射200 mg（SC）VIR-2218，共6剂，单独给药（队列1d），或联合180 μg SC PEG-IFNα治疗24周（队列1f），或从第12周开始联合180 μg SC PEG-IFNα治疗12周（队列2d）。受试者将在治疗后接受至少24周的随访。本次AASLD大会上报告了24周的初步安全性和抗病毒数据。

 

结果显示，已有22人完成了24周的治疗期。单独使用VIR-2218（队列1d）或在VIR-2218治疗12周后添加PEG-IFNα（队列2d）治疗，第24周时的HBsAg水平均值较基线水平下降2.0 log10 IU/mL。将VIR-2218与PEG-IFNα联合给药24周（队列1f），HBsAg平均下降2.9 log10 IU/mL，其下降得时间更早和降幅更大。

 

与单独使用VIR-2218治疗（队列1d）相比，接受PEG-IFNα与VIR-2218联合治疗的受试者（队列2d和1f）发生AEs和ALT升高的频率更高。AEs一般为1级或2级，与PEG-IFNα的已知作用结果一致。ALT升高≤6×ULN与HBsAg降低同时发生。研究中的一名受试者因PEG-IFNα相关AE而停止治疗（队列1f）。未报告与治疗相关的严重AE。

 

综上所述，这项正在进行的研究的初步数据表明，与单独使用VIR-2218或使用VIR-2218后添加PEG-IFNα治疗相比，将VIR-2218与PEG-IFNα联合治疗24周可导致HBsAg下降时间更早、降幅更大。这些数据支持以下假设，即同时给予免疫调节剂（如PEG-IFNα）可增强VIR-2218的抗病毒活性。

 

专家采访

 

袁孟峰教授接受采访表示，VIR-2218是一种靶向乙肝病毒小干扰RNA分子，可沉默所有HBV病毒转录物。该研究旨在分析siRNA（VIR-2218）与免疫调节剂（聚乙二醇干扰素α-2a）联合是否能增加HBsAg的消失率。该研究设计将患者分为多个队列，分别接受不同的VIR-2218方案（含或不含聚乙二醇干扰素α-2a），为期12周或24周或长达48周。结果表明，同时给药VIR-2218和聚乙二醇干扰素α-2a可获得最佳的HBsAg降低率（平均>2 log IU/mL）。联合治疗24周后，92%的患者达到HBsAg水平<100 IU/mL，55%的患者达到HBsAg水平<10 IU/mL。

 

本研究是第一个显示使用VIR-2218和聚乙二醇干扰素α-2a增加HBsAg消失率的研究。为了达到更高的功能治愈率，可能需要超过24周的联合治疗。

 

未来乙肝新药的开发方向应该是2~3种药物的联合治疗，以作用于病毒复制的不同中间步骤。在不同基线HBsAg水平的患者中，确切的联合治疗方法和治疗时间可能是不同的。

 

Man-Fung Yuen: VIR-2218 is a short interfering RNA (direct antiviral agent) which would suppress all the HBV viral transcripts. The study was aimed to examine whether siRNA (VIR-2218) together with an immunomodulator (pegylated interferon alpha 2a) would enhance the HBsAg reductive effect. The study was designed to have 4 groups of patients with different regimens of VIR-2218 with or without pegylated interferon alpha 2a of 12 or 24 or up to 48 weeks. The results showed that concomitant administration of VIR-2218 and pegylated interferon alpha 2a achieved the best HBsAg reduction (> 2 log IU/mL on average). 24 weeks of combination therapy was associated with 92% of patients achieving HBsAg levels < 100 IU/mL and 55% of patients achieving HBsAg levels < 10 IU/mL.

 

The present is the first study showing a potentiating HBsAg reductive effect by using VIR-2218 and pegylated interferon alpha 2a. To achieve a higher rate of functional cure, more than 24 weeks of combination therapy may be necessary.

 

The future direction of development of new hepatitis B drugs should be a combination of 2 to 3 agents acting against different intermediate steps of viral replication. The exact combination and duration of therapy may be different in patients with different baseline HBsAg levels.

 

参考来源

 

Man-Fung Yuen, Young-Suk Lim, Daniel Cloutier, et al. PRELIMINARY RESULTS FROM A PHASE 2 STUDY EVALUATING VIR-2218 ALONE AND IN COMBINATION WITH PEGYLATED INTERFERON ALFA-2a IN PARTICIPANTS WITH CHRONIC HEPATITIS B INFECTION. AASLD2021, oral-93.