目前慢性乙型肝炎（CHB）理想的治疗终点是功能性治愈（临床治愈）。在通往慢乙肝临床治愈的列车上，沿途的风光无限——新药、重磅研究、临床进展......让我们倍感兴奋。今年的美国肝病研究学会年会（AASLD2021）又引领了一波热潮——多种乙肝新药研究数据公布。本期就让我们走进乙肝新药专题，直通研究前沿。

 

Poster-818：ALG-005398是一种有效的非HAP I类HBV衣壳组装调节剂，可显著降低体内HBsAg水平

 

乙型肝炎病毒（HBV）衣壳组装是治疗CHB的一个很好的靶点。在慢性乙型肝炎小鼠模型中，I类衣壳组装调节剂（CAMs）诱导HBV核心蛋白（HBc）聚集并持续降低HBsAg。所有已知的I类CAM均为杂芳基二氢嘧啶（HAP）。这项研究报告了ALG-005398，它是第一个非HAP I类CAM，在体外和体内均表现出良好的抗病毒活性，包括体内HBsAg的显著降低，可以进一步开发。

 

参考来源：Yannick Debing, Dieudonne Buh Kum, Abel Acosta Sanchez, et al. ALG-005398 IS A POTENT NON-HAP CLASS I HBV CAPSID ASSEMBLY MODULATOR THAT STRONGLY REDUCES HBsAg LEVELS IN VIVO. AASLD2021, poster-818.

 

Poster-819：ALG-020572，一种GALNAC共轭反义寡核苷酸，在治疗CHB方面显示出体内疗效和良好的临床前特征

 

全世界有超过2.48亿人受到CHB的影响。目前的治疗方案还不能达到“功能性治愈”，即治疗后6个月乙肝表面抗原（HBsAg）和HBV DNA水平持续检测不到。Kusum Gupta等人正在开发ALG-020572，一种肝靶向GalNAc反义寡核苷酸（ASO），通过核糖核酸酶H诱导的HBV RNA裂解来减少HBsAg。皮下注射给药后，ALG-020572显示出了良好的疗效、肝细胞靶向性和药代动力学（PK）表现，使其得以作为CHB的潜在治疗方法进入临床开发。

 

参考来源：Kusum Gupta, Drug Metabolism and Pharmacokinetics, Aligos Therapeutics, Inc. ALG-020572, A GALNAC-CONJUGATED ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE, DEMONSTRATES IN VIVO EFFICACY AND FAVORABLE PRECLINICAL PROFILE FOR THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B. AASLD2021, poster-819.

 

Poster-822：EDP-514，一种新型泛基因型II类HBV核心抑制剂：在使用NUC抑制病毒的CHB患者中进行的28天1b期研究的初步结果

 

EDP-514是一种新型的II类HBV核心抑制剂，在体外表现出纳摩尔效力，在HBV小鼠模型中病毒载量降低>4-log。多伦多大学医学科学研究所Jordan J. Feld等人介绍了在使用NUC治疗后病毒被抑制的CHB患者中，EDP-514多次递增剂量（MAD）的1b期研究的初步安全性、药代动力学（PK）和抗病毒活性。结果显示，EDP-514（200 mg，400 mg）在病毒被抑制的CHB患者中安全且耐受性良好，时间线性PK支持每日一次给药，其浓度高达paEC50的18倍，并导致HBV RNA平均下降1 log。在接受EDP-514治疗的HBeAg（+）患者中，观察到HBV RNA的降低幅度更大，高达2.8 log。

 

参考来源：Jordan J. Feld, Eric J. Lawitz, Tuan Nguyen, et al. EDP-514, A NOVEL PANGENOTYPIC CLASS II HEPATITIS B VIRUS CORE INHIBITOR: PRELIMINARY RESULTS OF A 28-DAY PHASE 1b STUDY IN NUC-SUPPRESSED CHB PATIENTS. AASLD2021, poster-822.

 

Poster-837：新型口服生物利用的HBV进入抑制剂A2342的临床前特征

 

钠-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）是肝细胞窦膜上一种主要的胆汁酸（BA）转运蛋白。此外，HBV和丁型肝炎病毒（HDV）利用NTCP进入并感染人类肝细胞。Erik Lindstr?m等人评估了选择性NTCP抑制剂A2342在体外和体内的抗病毒疗效。结果显示，A2342是一种高效、选择性、口服的NTCP抑制剂，在体外可阻止HBV进入细胞。A2342在人源化uPA/SCID小鼠中也表现出良好的口服药代动力学，并以剂量依赖性方式减弱HBV复制。

 

参考来源：Erik Lindstr?m, Per-Goran Gillberg, Ivana Uzelac, et al. PRECLINICAL CHARACTERIZATION OF THE NOVEL, ORALLY BIOAVAILABLE HEPATITIS B VIRAL ENTRY INHIBITOR A2342. AASLD2021, poster-837.

 

Poster-842：新型第二代HBV核心蛋白抑制剂ABI-H3733的安全性和药代动力学：健康志愿者1a期研究结果

 

研究者当前正在开发用于治疗HBV感染的HBV核心抑制剂。ABI-H3733（3733）是第二代核心抑制剂，与第一代药物相比，具有更高的效力和更好的耐药性。Edward J. Gane等人报告了首次人体试验的数据。研究显示，ABI-H3733在单次和多次口服后安全、耐受性良好，PK谱良好。预计血浆浓度超过体外EC50值可抑制cccDNA的形成，预测QD剂量可有效抑制HBV。当前研究人员正在对其他固体型进行评估，以提供与口服液制剂所观察到的类似暴露。

 

参考来源：Edward J. Gane, Christian Schwabe, Katia Alves, et al. SAFETY AND PHARMACOKINETICS OF ABI-H3733, A NOVEL 2nd GENERATION HBV CORE PROTEIN INHIBITOR: RESULTS FROM A PHASE 1a STUDY IN HEALTHY VOLUNTEERS. AASLD2021, poster-842.

 

Poster-846：SBT8230是一种治疗CHB的以ASGR1为导向的TLR8免疫TAC治疗剂，具有良好的临床前耐受性和肝脏局部活性

 

SBT8230是一种用于治疗慢性HBV感染的免疫TAC治疗药物，由一种TLR8激动剂和一种针对ASGR1的抗体结合而成。

 

第三方临床和临床前数据表明，通过TLR8激动剂激活髓系细胞可产生与功能治愈相关的IFNγ+T细胞和IgG B细胞抗病毒反应。系统给药的SBT8230具有肝脏局部TLR8活性，可实现TLR8激活的治疗潜力，并有可能导致CHB的功能性治愈。在此，研究者描述了SBT8230的作用机制（MOA）以及在非人类灵长类动物（NHP）中观察到的良好耐受性和肝脏局部药效学（PD）活性。

 

研究表明，这些临床前研究证实了SBT8230的MOA，并证明SBT8230具有良好的耐受性，在NHP中表现出肝脏局部活性。这些研究支持SBT8230用于治疗CHB的持续临床前开发。

 

参考来源：Graham Jang, Robert DuBose, Mike Comeau, et al. SBT8230, AN ASGR1-DIRECTED TLR8 IMMUNOTAC THERAPEUTIC FOR THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B VIRUS, DEMONSTRATES FAVORABLE PRECLINICAL TOLERABILITY WITH LIVER-LOCALIZED ACTIVITY. AASLD2021, poster-846.

 

后续还有大咖会带来其他新药的详细点评，敬请期待！