●2021年11月12日至15日,第72届美国肝病研究学会年会(AASLD2021)在美国加利福尼亚州阿纳海姆以线上的形式召开。本次年会涵盖了多个疾病领域,其中还包括了有关COVID-19的新研究发现。本期《国际肝病》特别整理了关于COVID-19的以及新冠疫苗在肝硬化患者中的应用研究,详细内容如下。
(一)FXR作为COVID-19的新治疗靶点
尽管最近取得了一些进展,但COVID-19的管理因疫苗可用性、现有治疗手段的疗效有限以及病毒的耐药可能性而变得复杂。因此,迫切需要新的预防和治疗药物。改变SARS-CoV-2进入受体ACE2的表达可以防止病毒感染并限制疾病进展。一项研究中,Teresa Brevini等人确定ACE2表达受转录因子法尼类X受体(FXR)的控制,并证明ACE2通过FXR拮抗作用下调,已经批准的药物如熊去氧胆酸(UDCA),或能成为一种新的治疗策略,作为当前治疗的补充。
原代胆管细胞、肺和肠类器官按照既定方案进行增殖。使用单细胞RNA测序、实时聚合酶链反应(qPCR)、免疫荧光和流式细胞术评估标志物表达。用染色质免疫沉淀法检测FXR与DNA的结合。SARS-CoV-2是从一名COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液中分离出来的。通过qPCR测定病毒载量。使用metra(OrganOx)常温灌注装置对未用于移植的人肝进行离体灌注。用商业试剂盒检测血清ACE2活性。使用倾向评分匹配法对来自COVID-Hep和SECURE-Liver注册的患者数据进行比较。
结果显示,FXR激活直接上调COVID-19感染组织中类器官的ACE2转录,包括胆道、胃肠道和呼吸系统。而FXR与z-没药甾酮或UDCA的拮抗作用具有相反的效果。
重要的是,这两种药物降低了肺部、胆管细胞和肠道类器官对SARS-CoV-2感染的易感性。此外,在人体器官中系统给药UDCA可通过异位灌注下调ACE2并减少体外SARS-CoV-2感染。口服UDCA可在体内迅速降低血清ACE2。注册数据显示,在COVID-19患者中,应用UDCA治疗更好的临床结果之间存在相关性,包括住院、ICU入院、机械通气和死亡。
综上所述,研究者发现FXR是一种针对SARS-CoV-2的新型治疗靶点,并且确定了已批准的FXR抑制剂,这些抑制剂可以重新用于治疗COVID-19,为未来验证这些结果的临床试验铺平了道路。
参考来源:Teresa Brevini, Mailis Maes, Gwilym Webb, et al. FXR AS A NEW THERAPEUTIC TARGET FOR COVID-19. AASLD2021, poster 519.
(二)接种COVID-19疫苗可减少肝硬化患者的住院率:一项全国性分析的结果
尽管有几种抗COVID-19的疫苗已获得监管部门的批准,但支持这些疫苗在高危人群中的保护作用的证据有限。因此,Luis Antonio Díaz Piga等人进行的这项研究旨在评估接种COVID-19疫苗对肝硬化患者的影响。
研究者使用通过智利卫生部国家SARS-CoV-2监测项目获得的综合信息纳入了2020年3月3日至2021年5月30日期间确诊的和可能的COVID-19病例。SARS-CoV-2感染由智利公共卫生研究所和认证实验室进行的qPCR确认。此外,每周更新两次合并症(包括肝硬化)的发病率和患病率。通过准实验设计评估第二剂给药14天后降低住院率的效果。研究者使用回归不连续性模型来估计由住院率决定的疫苗接种的影响(记录为第二次疫苗接种后14天以后的连续变量)。
结果显示,在智利,有1 648 680例COVID-19病例(84%经qPCR确诊),每100 000名居民的发病人数为8472.9例。中位年龄为38岁,50.2%为女性,127 728(7.7%)人需要住院治疗。共有10 526 028(50.1%)人接种了疫苗(7 948 421人接种了两剂,2 577 607人接种了一剂);18.7%的患者接种了BNT162b2 mRNA疫苗,1.9%的患者接种了Vaxzevria疫苗,79.4%的患者接种了CoronaVac疫苗。共有2050(0.1%)例COVID-19病例有潜在肝硬化,881(42.9%)例需要住院治疗。研究者观察到接种疫苗的肝硬化患者与未接种疫苗的患者相比,在第二次给药后两周内,绝对住院率显著下降(-12.69,95%CI -21.71至-3.68;P值<0.01)。在心力衰竭、糖尿病、高血压和哮喘患者中也观察到这种效果;然而,肝硬化患者住院率降低的益处更大(表1)。
表1.接种疫苗的肝硬化患者在第二次给药后两周内,绝对住院率显著下降
(引自AASLD2021, oral abstract 39.)
综上所述,该全国性研究表明,在肝硬化和其他重要合并症患者中,接种新冠病毒疫苗与降低住院风险之间存在关联。因此,该数据支持在高危人群中进行大规模疫苗接种。
参考来源:Luis Antonio Díaz Piga, Eduardo Fuentes-López, Mariana Lazo, et al. VACCINATION AGAINST COVID-19 DECREASES HOSPITALIZATIONS IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS: RESULTS FROM A NATIONWIDE ANALYSIS. AASLD2021, oral abstract 39.