编者按：肝细胞癌（HCC）是慢性乙型肝炎疾病进展的终点，乙肝病毒的促癌机制目前尚未完全阐明，相关基础研究将为防癌抗癌提供重要信息。2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，两项研究壁报（摘要编号：840和853）分别报告了乙肝病毒促进肝纤维化以及乙肝病毒与酒精协同促癌的信号通路层面新发现，《国际肝病》特此整理报道。

 

Poster 840：乙肝病毒通过URI1-PFDN2依赖性通路促进肝纤维化和肝细胞癌进展

 

背景：肝脏中的前折叠素样蛋白（Unconventional prefoldin RPB5 interactor, URI1）及其亚基2（PFDN2）具备分子伴侣及促细胞骨架重排功能，有研究显示其参与病毒性肝炎相关肝癌的发生发展，研究者探索HBV感染诱导的肝纤维化和肝癌发生，是否与URI1及PFDN2有关。

 

方法：在HBV转基因肝癌细胞系（HepG2-NTCP）中，使用PCR及蛋白质印迹法监测α-SMA等肝纤维化相关基因、URI1基因转录和表达及乙肝病毒复制情况，再使用环状RNA敲除URI1或PFDN2，结合生物信息学数据，分析以上通路对HBV感染致肝癌发生风险的影响。

 

结果：与未感染病毒的HepG2细胞相比，HBV感染显著增加URI1及肝纤维化相关基因的表达，促进细胞迁移及侵袭，其中URI1基因表达上升3.24±0.58倍。癌症基因组图谱计划（TCGA）等生物信息学数据显示，URI1表达与HCC组织中PFDN2表达存在显著相关性（P<0.001）。敲除URI1或PFDN2可显著降低HBV感染后肝纤维化相关基因表达，抑制细胞迁移及侵袭。

 

结论：HBV感染可通过URI1或PFDN2依赖性通路增加肝纤维化程度，URI1或PFDN2可成为未来抗纤维化治疗靶点。

 

文献来源：Tian YZ, Zhao HC, Cheng ZM, et al. HBV promotes the development of liver fibrosis and hepatocellular carcinoma through a URI1-PFDN2-dependent pathway. AASLD2020. Poster Abstract 840.

 

Poster 853：酒精与HBV促进肝癌进展的协同效应取决于LSD1 /HIF-1α通路

 

背景：重度饮酒或会促进HBV感染导致的肝硬化和肝癌发生，但酒精与HBV感染在加速肝脏疾病进展中的协同增效机制目前尚未明确。既往研究显示，赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(Lysine-Specific Demethylase-1, LSD1）可调控缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）蛋白稳定性，抑制HBV复制，而急性或慢性酒精暴露、HBV感染均会促进HIF-1α表达上调，因此酒精暴露或是通过影响LSD1/ HIF‐1α通路，促进HBV复制及肝纤维化。

 

方法：研究对HepG2细胞、HBV HepAD38稳定产毒细胞及HepG2-NTCP细胞持续酒精处理三天，测定HBV DNA、cccDNA及HBV前基因组RNA（pgRNA）以评价HBV复制，并分析LSD1、HIF‐1α、VEGF蛋白表达及基因转录状况，再使用环状RNA敲除LSD1或HIF-1α后，使用PCR及蛋白质印迹法分析HBV复制、肝纤维化相关基因转录及表达。

 

结果：与单纯HBV感染相比，酒精暴露+HBV感染会显著增加胞浆HBx DNA水平及HBsAg蛋白表达，LSD1抑制剂单胺氧化酶抑制剂（pargyline）可抑制细胞核内LSD1表达，逆转酒精诱导的HBsAg蛋白表达上调。酒精暴露+HBV感染还可显著上调HIF‐1α表达，并促进其从胞浆到细胞核的迁移和与LSD1的共定位。单胺氧化酶抑制剂抑制LSD1可促进HIF‐1α的胞内降解。染色质免疫共沉淀检测显示，酒精暴露+HBV感染可促进LSD1与HIF‐1α间的相互作用，该过程可被环状RNA转染LSD1抑制。单纯酒精暴露或HBV感染对VEGFR-1、VEGF-A表达无显著影响，但酒精暴露+HBV感染可显著增加其表达，单胺氧化酶抑制剂抑制LSD1可逆转此效应。

 

结论：酒精暴露可通过LSD1/ HIF‐1α依赖性通路，增强乙肝病毒复制及HCC侵袭性。

 

文献来源：Shao T, Jeyarajan A, Duan XQ, et al. Synergistic Effect Of Alcohol And HBV In Promotion Of HCC Progression Is Dependent On The LSD1/ HIF‐1α Pathway. AASLD2020. Poster Abstract 850.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）