核苷（酸）类似物（NA）是慢性乙型肝炎（CHB）抗病毒治疗的重要药物，能迅速有效抑制病毒复制，但需要长期用药。尽管全球各大肝病学会对核苷（酸）类似物的停药标准都已形成共识，停药复发仍是备受关注的热点问题。
2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，加拿大卡尔加里大学胃肠肝病中心Hassan A等报告了一项单中心的真实世界研究结果，旨在观察所在中心经NA治疗后达到停药标准后患者停药复发的相关情况。
结果显示：定量HBsAg<100 IU/mL的HBeAg阴性CHB患者，停止长期NA治疗可行，但是可能出现严重ALT复发，需要密切随访；多数生化和病毒学复发出现在停药后6个月内（摘要编号：24）。《国际肝病》特此邀请海军军医大学第一附属医院万谟彬教授对该项研究进行点评。
研究概述：
这项队列研究中，入组接受长期核苷（酸）类似物治疗的慢性乙肝患者1337例，达到停药标准并根据医生建议停药观察患者47例，其中女性29.8%，东亚人78%，平均年龄56岁（18～74）。28例经替诺福韦酯、16例经恩替卡韦、3例经拉米夫定（2例联合阿德福韦酯）治疗。停药时所有患者HBeAg阴性、46例HBV DNA检测不出、平均肝硬度5.2 kpa（3.3～6.6）。
观察到6例患者停药后病毒学反跳（定义为HBV DNA>2000 IU/mL，平均4663 IU/mL，265～152 043 102 IU/mL），并伴有生化学反跳（定义为ALT>2×ULN，分别为208、938、1467、139、828、149）。这些患者停药时HBsAg定量检查水平分别为205、147、74、21、5 .4、2.3，复发时未出现肝功能失代偿，接受核苷（酸）类似物再次治疗后均出现病毒学应答。
对复发影响因素分析表明，基线HBeAg阳性和核苷（酸）治疗时间较长者复发率较高。基线HBeAg阳性者复发3例，占复发患者50%；未复发者5例，占不复发者12.%，P=0.04。复发患者平均治疗时间为12.4年，不复发患者6.1年，P=0.011。年龄、性别、肝硬度、人种，停药时HBsAg定量检查水平与复发风险无关。结果还提示复发多发生在停药6个月以内。作者认为患者经核苷（酸）类似物长期治疗后达到HBeAg阴性和定量HBsAg<100 IU/mL可以停药观察，但必须密切随访，防止复发和病情加重。
点评：
这是一篇大会摘要，尽管没有更为详细的信息，仍可以形成几点认识。
第一，核苷（酸）类似物长期治疗患者能达到停药标准的比例较低，本报道47例停药，占3.5%（47/1337）。
第二，即使达到停药标准停药后仍有复发，本报道6例复发，占12.8（6/47）。
第三，治疗前HBeAg阳性者停药复发比例较高，占50%（3/6）。可惜摘要中未提供HBeAg阳性患者出现血清转换后巩固治疗时间的资料，且病例数较少，但仍有借鉴价值。国外指南要求巩固至少1年以上，国内2019年更新的指南要求至少巩固治疗3年，并提出延长治疗减少复发。这些均提示HBeAg阳性者停药须谨慎。
第四，停药时除了HBV DNA检测不出之外，还应参考HBsAg定量检查水平，认为<100 IU/mL可以作为停药观察指标。目前对于HBeAg阴性患者的停药标准是HBsAg定量在检查水平以下，HBsAg定量检查水平不作为HBeAg阳性者的停药标准。学界尚未形成对HBsAg定量较低水平作为停药标准的共识。本研究有一定的参考价值，但应提供更为详细的资料。本次报道的6例复发患者中停药时HBsAg定量检查水平>100 IU/mL者2例，而<100 IU/mL者却有4例，似乎HBsAg水平较低者停药复发者更多。本文的停药复发因素分析结果也提示，停药时HBsAg定量检查水平和复发风险无关。因此需要有更多的例数和更详尽的资料来支持以HBsAg定量< 100 IU/mL作为停药标准。
第五，核苷（酸）治疗时间较长者复发者更多，作者没有解释原因，估计和患者接受治疗时的免疫状态有关。免疫反应较弱的患者需要更长治疗时间才能达到停药标准，即使达到标准停药复发的比率也较高。
因此，对于基线HBeAg阳性和核苷（酸）类似物治疗时间较长者，停药须谨慎。总之，关于核苷（酸）类似物长期治疗患者停药标准、停药复发及其处理仍是临床热点问题，需要进一步更深入研究。
专家简介
万谟彬教授
第二军医大学长海医院感染科主任医师，教授。
曾长期担任本学科带头人，曾任中华医学会感染病分会委员（6-9届），上海市医学会感染病专业委员副主任委员,解放军医学会传染病专业委员会常委、上海市感染与化疗学会副主任委员。是上海市医学会资深会员，《中国感染化疗杂志》、《中华传染病杂志》和《中华肝脏病杂志》编委等。
与全国著名专家一道参与制定或执笔我国《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》和《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》。曾获中华医学科技奖、上海市医学科技奖、军队科技进步奖等奖项。