脂肪肝已然跃升成为全球慢性肝病的主要病因，给公众健康带来巨大威胁。针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新药研发是近年来的热点，也是本届美国肝病研究学会年会（AASLD2020）的重点讨论话题，但进展并不算顺利。新药研究为何道阻且长？《国际肝病》特此邀请上海交通大学医学院附属新华医院消化内科范建高教授团队解读代表性新药临床试验，洞悉原因所在，分析此后的探索路线。

 

 

LP23：Elafibranor治疗非酒精性脂肪性肝炎的Ⅲ期临床试验（RESOLVE-IT研究）：72周中期替代疗效分析的最终结果

 

背景：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及其严重类型非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是导致肝脏相关并发症和死亡的重要原因，至今尚无获批的治疗用药。Elafibranor是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α和PPAR δ的双重激动剂，2B期临床试验结果显示Elafibranor可以改善高NAFLD活动度积分（NAS）伴显著纤维化（F2/F3）的NASH患者的肝组织学损伤。在今年美国肝病研究学会年会（AASLD2020）上，HarrisonSA教授等报告了这项Elafibranor治疗NASH（RESOLVE-IT）的Ⅲ期临床试验的中期结果。

 

方法：在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，将NAS≥4分和纤维化分期F1～F3的成年NASH患者2：1随机分为两组，分别接受120 mg/d的Elafibranor或安慰剂治疗。72周中期替代疗效评估的主要终点为显著肝纤维化F2/F3患者NASH缓解且纤维化无恶化，同时评估其他肝组织学应答指标以及NASH和纤维化的生化指标和安全性。

 

结果：总共1070例患者完成试验，Elafibranor 组717例、安慰剂组353例，男性61%，平均年龄55岁，50%的患者合并2型糖尿病（T2DM）。意向性治疗分析显示Elafibranor治疗未达到主要终点，Elafibranor组138名患者（19.2%）和安慰剂组52名患者（14.7%）达到了NASH缓解且纤维化无恶化的替代终点（P=0.066）。组间的缓解率差异估计为4.3%（99%CI，-1.7%-10.4%）。对NASH组织学特征的敏感性分析和其他分析亦未能改变总体治疗效果，其中最关键的次要治疗终点（纤维化改善≥1期）在Elafibranor组和安慰剂组的比例分别为24.5%和22.4%（无显著差异）。瞬时弹性成像FibroScan检测的肝脏弹性值无显著差异。

 

尽管胰岛素抵抗指数、血糖以及AST等指标无显著变化，但是血清非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、ALT和GGT的降低达到了显著差异。此外，炎症标志物触珠蛋白和纤维蛋白原也显著降低。在预先指定的亚组人群中未显示出明显的组织学获益，但在T2DM、NAS≥6和糖化血红蛋白A1c（HbA1c）>6.0%人群中观察到了一定的改善趋势。此外，患者对Elafibranor治疗的耐受性良好。

 

结论：在有显著肝纤维化的成年NASH患者中，为期72周的Elafibranor（120 mg/d）治疗没有达到NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点。尽管没有安全性事件报道，考虑到Elafibranor 对替代疗效终点的作用有限，RESOLVE-IT试验现已中止。

 

点评

Elafibranor是PPARα/δ双重激动剂，通过激活PPARα可以降低血液甘油三酯并增加高密度脂蛋白水平。与奥贝胆酸（OCA）可能加剧血脂紊乱不同，Elafibranor可能兼顾治疗NASH患者并存的血脂紊乱，从而可能有助于NASH患者的代谢和心血管获益。在GOLDEN-505研究中Elafibranor展现出改善NASH和纤维化的疗效，让公众对其寄予厚望。鉴于Elafibranor在原发性胆汁性胆管炎的II期临床试验中取得了理想的疗效，被美国FDA授予突破性药物资格。然而，最新的Elafibranor治疗纤维化性NASH的中期分析结果并未显示出足够疗效。在没有安全性问题的情况下，Genfit公司可能是出于控制成本的考虑终止了此项临床研究。除了Elafibranor以外，万众瞩目的核受体激动剂奥贝胆酸（OCA）同样因为疗效不够显著至今仍未获批。近期另一个PPARδ激动剂Seladelpar因为肝损伤风险也宣布II期临床试验失败。这些临床研究结果让我们对核受体治疗NASH的信心进一步降低，也提示研究者对核受体激动剂相关药物治疗NASH的机制需要有更多的思考。

 

预防NASH患者发生肝硬化和阻止肝纤维化进展是NASH患者治疗的最终目标，Elafibranor在显著肝纤维化（F2/F3）的患者中未能达到主要替代终点，也未能在所有患者中显示出改善纤维化≥1期的显著疗效。无独有偶，Simtuzumab和Selonsertib曾因为在早期试验观察到纤维化的改善而受到关注，但在纤维化更严重（F4期）的NASH肝硬化患者中未能收获预期疗效。这些药物临床试验的接连失败提示NASH患者肝纤维化肝硬化的新药研发任重道远、面临更多挑战。

 

 

Oral 8：长效FC-FGF21融合蛋白Efruxifermin治疗16周显著改善NASH患者肝脏脂肪含量、血清ALT水平及肝组织学特征：一项随机安慰剂对照的IIa期临床试验的分析结果

 

背景：Efruxifermin（EFX）是基于人体免疫球蛋白G1的Fc片段与成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合多肽的长效FGF21类似物。Efruxifermin模拟内源性FGF21在其与β-Klotho和3种FGF受体（FGFR1c、FGFR2c、FGFR3c）之一的共受体复合物上的平衡效价。Harrison SA教授等报道Efruxifermin对肝活检证实为NASH并肝纤维化（F1-3期）患者的安全性、疗效和药代动力学。

 

方法：80例NASH患者（肝脏脂肪含量≥10%，NAFLD活动度评分[NAS]≥4分，肝活检纤维化F1-3）按1：1：1：1比例随机分组，Efruxifermin（28 mg或50mg或70 mg）或安慰剂皮下注射，每周一次，共16周。主要治疗终点为治疗第12周磁共振质子密度脂肪含量测定 (MRI-PDFF)检测的肝脏脂肪含量的绝对变化，次要治疗终点包括治疗第12周肝脂肪含量的相对减少和血液ALT的变化。对于肝脂肪含量相对减少30%以上的患者在16周时肝活检评估纤维化和NAS变化。其他次要或探索性终点指标包括治疗第16周的安全性和耐受性、反映肝损伤和纤维化的生物标志物以及血液糖脂代谢指标的变化。

 

结果：基线时各治疗组间人口统计学资料都无显著差异，在治疗结束时Efruxifermin的三个剂量组均达到预期的主要终点。在80例患者中治疗第12周50例患者肝脂肪含量相对减少30%以上并在研究结束时肝活检。经过16周的治疗，Efruxifermin三个剂量组中48%的患者达到了纤维化改善≥1期且NASH不恶化，48%的患者达到了NASH缓解且纤维化不恶化，另有28%的患者肝纤维化改善≥2期。所有Efruxifermin 剂量组均观察到血液3型前胶原和甘油三酯水平都显著降低，伴高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平升高，并且血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）没有升高。在50 mg和70 mg的Efruxifermin组血液糖化血红蛋白A1c（HbA1c）水平显著降低，所有Efruxifermin剂量组血液C肽水平均显著降低，提示胰岛素分泌减少。所有Efruxifermin 剂量组平均体重均显著降低。总体而言，Efruxifermin是安全的并且普遍可以耐受。报告的最常见不良事件是一过性轻至中度胃肠道反应。

 

结论：Efruxifermin所有剂量组均显著减少肝脏脂肪含量以及反映肝损伤和纤维化的无创生物标志物的水平，这与体重下降、胰岛素敏感性和糖脂代谢改善以及肝组织学改善相关。

 

点评

 

随着基础研究的深入，近期仍有更多新药值得我们关注，例如THR-beta激动剂、FGF19/FGF21药物、SCD1抑制剂等，其中长效IgG1-Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin已经在临床前动物模型中表现出潜在的药理学效应。今年美肝会的这个摘要报道了Efruxifermin在IIa期临床试验中的有效性和安全性。Efruxifermin不仅改善包括纤维化在内的肝组织学损伤，还显示出改善脂质、糖尿病相关指标的疗效，甚至有显著的减肥效益。这些特点可能会使Efruxifermin在合并肥胖和2型糖尿病的NASH患者中成为首选。不过由于FGF受体低选择性等特点，我们仍应谨慎看待Efruxifermin的治疗效果，确切疗效和安全性有待进一步的临床试验结果。

 

总之，至今国内外仍缺乏治疗NASH的有效药物，大多数治疗药物的Ⅱb期和Ⅲ期临床试验结果并未达到或仅勉强达到要求的肝脏组织学终点，主要原因包括当前对NASH异质性缺乏足够的认识以及新药治疗靶点仅仅聚焦下游。即使联合应用针对肝脏炎症损伤和纤维化不同靶点的药物也未必能够提高药物疗效。鉴于绝大多数NASH与肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍相关，当前已将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）。如果不能同时改变生活方式和有效控制肥胖和代谢紊乱，针对肝脏炎症损伤和纤维化的阳性药物治疗的效果很难达到理想的治疗终点。从肥胖、肌少症、胰岛素抵抗等源头上干预MAFLD的治疗效果肯定事半功倍，并可以兼顾防治代谢心血管危险因素及并发症。

 

 

专家简介

范建高，主任医师、二级教授、博导，上海交通大学医学院协同创新团队负责人、新华医院消化内科主任、上海市领军人才。中华肝病学会委员/脂肪肝酒精肝学组名誉组长，中国医师协会内科分会委员/科普分会委员/肝病科普专委会主委/脂肪肝专委会主委/整合医学分会内分泌糖尿病专委会副主委，中国医药生物技术协会慢病管理分会主委，白求恩公益基金会肝胆专业委员会副主委，中国医院装备协会消化分会常委和副秘书长，上海市肝病学会名誉主委，《实用肝脏病杂志》总编辑。承担省部级课题10余项，第1/通讯作者SCI论文110余篇，H指数49。获中国宝钢教育奖、药明康德生命化学奖、上海市卫生系统银蛇奖二等奖及5项省部级科技奖二等奖。