在COVID-19大流行期间，SARS-CoV-2感染患者常伴随肝酶异常（主要为AST和ALT升高），但我们尚不确定这种肝损伤表现是否源自病毒对肝脏的直接损害。2020年美国肝病研究学会（AASLD）年会期间，美国耶鲁大学医学院Michael Chew等人报告了其对这一问题的研究结果，提示COVID-19相关的肝酶异常主要是继发于其他损伤（摘要编号：LP27），为COVID-19相关肝损伤机制研究提供了新思路。《国际肝病》特邀海军军医大学附属九〇五医院陈成伟教授对该研究进行点评。

 

 

研究概述

 

COVID-19常伴随肝酶异常（主要为AST和ALT升高），尚不确定SARS-CoV-2对肝脏是否有直接损害，是否会导致肝衰竭和死亡；抑或是否是继发性的伴随过程，如缺血、药物性肝损伤、炎性状态和/或高凝状态等。

 

作者假设观察到的肝损伤可能是继发性事件，且与肝衰竭或较高的死亡率无关。将2020年4月1日至4月30日连续入院的COVID-19的836例患者纳入研究，在入院基线和整个在院期间均作必要的生化等检查，记录临床状况和所用药物。

 

严重COVID-19定义为使用升压+气管插管；局部缺血定义为使用血管加压药；高度炎症状态定义为CRP>100 mg/dL或铁蛋白>1000 ng/mL；高凝定义为静脉血栓栓塞（VTE）、D-二聚体>5 mg/dL或纤维蛋白原>700 mg/dL 。

 

结果表明，严重COVID-19患者（n=138）与非严重COVID-19患者相比，入院时AST（52 vs. 37 U/L，P<0.001）和ALT（35 vs. 24 U/L，P<0.001）更高，AST峰值（89 vs. 37 U/L，P<0.001）和ALT峰值（57 vs. 24，P<0.001）也高，白蛋白降低（3.3 vs. 3.6 g/dL，P<0.001），但胆红素（0.56 vs. 0.49 mg/dL，P=0.14）或INR（1.12 vs. 1.05 mg/dL，P=0.18）无差异。

 

整个住院期间log AST和log ALT的变化显著相关（R=0.89），而log AST的变化与log INR的变化不相关（R=0.10）（图1）。105例AST>5×ULN患者的多因素logistic回归分析显示，缺血（OR 3.9）和托珠单抗的使用（OR 3.5）是独立预测因子，而与高凝和炎症反应无关。138例（16.5%）患者死亡多因素Logistic回归分析显示缺血与死亡独立相关（OR 3.4），而AST>5×ULN则不相关（OR 1.4）。

 

 

图1.AST、ALT和INR变化比较

 

因此作者认为，COVID-19相关的肝酶异常主要是继发于其他损伤（如局部缺血或药物引起的肝损伤），并不会导致肝功能衰竭或死亡。

 

 

点评

 

在COVID-19发生、发展及治疗和过程中出现的相关生化学检查明显异常，即ALT或AST＞3×ULN，或总胆红素＞2×ULN。

 

今年疫情以来，众多研究对其发生机制进行了报道。早在今年3月下旬，中国医师协会消化医师分会和中华医学会肝病学分会就发布了《新型冠状病毒肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案》。究其原因，不外乎以下几个。

 

其一，为病毒的直接毒性作用，依据为病理表明肝大，肝细胞变性、灶状坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区淋巴细胞和单核细胞浸润。

 

其二，为微血栓形成所致的应激与全身炎症反应，部分COVID-19患者发病早期临床表现较轻，但发病1周左右突然加重，甚至很快进入MODS再到MOF状态，很可能是由于免疫细胞释放大量TNF、IL-6、IL-18等炎症细胞因子，导致 SIRS和ARDS，并诱发机体缺氧，进一步导致更多细胞损伤、坏死。

 

其三，为COVID-19所致的肝脏缺血和低氧，COVID-19患者存在不同程度低氧血症，其中近半数需要给予氧疗。因此，缺血和低氧很可能是重型和危重型COVID-19患者出现肝损伤的主要机制之一。

 

其四，为基础肝脏疾病加重，慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等基础肝病，有可能在COVID-19时加重。

 

其五，也是很重要的就是药物性肝损伤，特别要注意的是，重型患者常接受多种药物治疗，有报道超过50%的接受抗生素静脉用药，45%接受2种以上抗生素联合治疗，持续时间3～17天。因此，药物性肝损伤决不能忽视，在COVID-19临床治疗上应引起高度重视。  

 

本研究结果表明COVID-19相关的肝酶异常主要是继发于其他损伤，并不会导致肝功能衰竭或死亡。为COVID-19相关肝损伤的机制研究提供了一个很好思路。不过，这是一个单中心的回顾性研究，循证证据的级别尚不够高。