我国自主研制乙肝新药GLS4的有效性、安全性获进一步验证[1]

 

GLS4是由我国自主研制的核心蛋白变构调节剂类乙肝新药（class I），可干扰乙肝病毒（HBV）核衣壳的组装。较高的稳态谷浓度与较高的抗病毒活性有关。GLS4 的平均谷浓度为 519 ng/mL（队列A：BID给药）和719 ng/mL（队列B：TID给药），约为血清调整后EC90的9和13倍（55.8 ng/mL）。在伴或不伴ALT复燃受试者中均可观察到 HBsAg 和 HBeAg 降低。

 

此外，细胞因子（例如IFN-γ，TNF-α，MIP）的瞬时增加可能与免疫激活和增强的抗病毒作用有关。患者服药依从性差是病毒突破（DNA从最低点增加 > 1 log）的主要原因。病毒突破之前可观察到GLS4的谷浓度降低，突破组和未有突破组的平均最低谷浓度分别为380 ng/mL 和599 ng/mL。

 

安全性分析显示，基线ALT水平较高的患者在治疗中更加容易出现ALT flare，但是也伴随着更好的抗病毒疗效。发生ALT flare的患者耐受性良好，白蛋白、PT或胆红素无明显变化。综上，GLS4 在慢乙肝患者中具有多重抗病毒作用。

 

NASH治疗研发新药ZSP1601首次人体试验成功[2]

 

在过去的20年里，世界范围内非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)的发病率约为25％并呈逐年递增的趋势，发展中国家其发生率也在迅速增长，我国大中城市中NAFLD的发病率高达20％。NAFLD是目前除病毒性肝炎以外引起肝脏损害最常见的慢性疾病，严重威胁人类健康。其中有10%~30%的患者可进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。目前尚无有效治疗NASH的药物上市。

 

ZSP1601是我国自主研发的泛磷酸二酯酶抑制剂，为I类新药，其可通过有效抑制磷酸二酯酶进而降低TNF-α水平，最终达到治疗NASH的目标。此前在临床前体内及体外的药效学及药动学研究结果均支持ZSP1601进一步的临床开发。

 

吉林大学第一医院I期药物临床试验病房于2018年1月至12月间开展了ZSP1601首次人体试验，考察了ZSP1601在健康受试者中的安全性和耐受性，结果显示ZSP1601在健康受试者中安全性和耐受性良好，具有良好的药代动力学特征，并为将来在患者中开展试验提供了剂量选择的依据，为后续试验奠定了良好的基础，ZSP1601的Ib期试验将于近期启动。

 

可洛派韦联合索磷布韦泛基因型方案治疗中国慢性丙型肝炎：一项单臂、开放标签、III期试验[3]

 

我国慢性丙型肝炎基因型分布具有很明显的地理差异，迫切需要一种医疗支付系统能负担的泛基因型治疗方案。一项单臂、开放标签、多中心III期试验对泛基因型非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂可洛派韦联合索磷布韦治疗我国丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染患者的疗效和安全性进行了评估。

 

研究纳入初治和干扰素经治（不超过10%）患者，包括合并进展性肝纤维化（F3）或代偿性肝硬化（F4）患者（F3和F4患者不超过20%），接受统一的可洛派韦60 mg联合索磷布韦400 mg治疗，每日一次，连续12周。主要疗效终点为停药后12周时的持久病毒学应答率（SVR12）。

 

该研究在19家中心共筛选435例患者，共入组371例患者（男性占51%，年龄47±11岁）；基因型分布如下：1a亚型0.5%，1b亚型48%，2型26%，3a亚型6%，3b亚型7%，6型12%；51例（14%）合并F3，39例（10.5%）合并F4；39例（10.5%）为干扰素经治。各亚组SVR12数据见表1。

 

表1.全分析集和亚组SVR12

 

aHCV RNA定量下限 = 15 IU/mL；bClopper-Pearson确切概率法；c以肝活检（证据优先）和/或肝纤维扫描进行肝纤维化分期；d2例患者随访脱落，1例患者依从性不佳，失访或停止治疗时实现病毒学应答；n/a，不适用。

 

10例（2.7%）发生病毒学复发，停药后4周和12周分别有8例（2.2%）和2例（0.5%）；2例（0.5%）随访脱落，治疗中均实现应答。351例实现SVR12的患者在停药后24周延长随访，350例实现SVR24，1例（初治、6e亚型、F2）病毒学复发。预存和/或持续存在的NS5A耐药相关替换（RAS）包括1b亚型Y93H（n=1）和2a亚型L31M（n=4），未发现NS5B RAS S282T；未能对1a亚型、3型和6型进行测序。未发生频率≥5%的不良事件（AEs），最常报告的（≥3%）AEs包括中性粒细胞计数下降和乏力；绝大多数AEs为轻中度和一过性，无需药物干预。12例患者发生严重AEs，与试验药物无关。

 

该项研究结果表明，对于我国基因1型、2型、3型和6型HCV慢性感染患者（包括合并进展性肝纤维化和代偿期肝硬化患者），可洛派韦联合索磷布韦泛基因型方案SVR高，且安全性良好。

 

YY1 非编码区变异可促进2型糖尿病的发生[4]

 

代谢异常可导致脂肪肝和2型糖尿病， 非编码的小RNA(microRNA)已被证实参与脂肪肝、糖尿病等代谢类疾病的发生发展。牛俊奇、高沿航教授团队在研究中发现YY1（Yinyang1）基因3’UTR区(rs189061079)变异存在于大部分的拉美人群中，这一突变导致了miR-193a-5p不能和相应位点结合，削弱了miR-193a-5p对YY1的抑制作用，YY1表达增加。

 

 YY1是一个转录因子，可以结合在miR-23b, miR-27b 和miR-24所在基因簇的启动子上，正向促进了miR-23b/27b/24的表达水平升高。胰岛素受体（insulin receptorI，INSR）是胰岛素信号通路的关键因子，也是miR-23b/27b/24共同作用的靶基因，受到miR-23b/27b/24共同抑制后， INSR表达水平下降，进而导致INSR-mTORC-AKT轴表达下降，其下游的甲基化转移酶3a蛋白水平下降。糖异生基因的甲基化减弱，活性增加，促进了糖异生，导致了血糖升高及肝脂肪增加。

 

该项研究发现了2型糖尿病和脂肪肝发生发展的又一个可能机制。

 

参考文献（上下滑动可查看）

 

1.Hong Zhang, Junqi Niu, Hua Yan Ding, et al. Analysis of Factors Influencing the Efficacy and Safety of Gls4 Treatment in Patients with Chronic Hepatitis B????. AASLD 2019 Abstract: 688

 

2.Cuiyun Li, Hong Zhang, Xiaoxue Zhu, et al. Tolerability, Safety, And Pharmacokinetics Of The Novel Pde Inhibitor Zsp1601 In Healthy Subjects: A Double-Blind, Placebo-Controlled First-In-Human Single-Dose, Multiple-Dose Escalation And Food Effect Study. AASLD 2019 Abstract: 2314

 

3.Yanhang Gao, Junqi Niu, Fei Kong, et al. Pan-Genotypic Regimen of Coblopasvir Plus Sofosbuvir for Treatment of Chronic Hepatitis C in China: A Single-Arm, Open-Label, Phase 3 Trial. AASLD 2019 Abstract: 1647

 

4.Xiaomei Wang, Ningning Liu, Guisheng Song, et al. A Non-Coding Variant within Yy1 Promotes the Prevalence of Type 2 Diabetes in Latinos by Modulating MicroRNA-193a-5p-YY1-microRNA-23b/27b/24-INSR AXIS. AASLD 2019 Abstract: 107