编者按：丙酚替诺福韦（Tenofovir alafenemide fumarate，以下简称TAF）是在替诺福韦酯（TDF）的基础上升级改进的一种新型抗HBV治疗药物。它不仅强效低耐药，并且克服了TDF在肾脏毒性上的缺陷，且骨安全性也较好，十分之一剂量可达到TDF相同的疗效优势[1]。TAF获得美国FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）至今已满3年，并且作为一线口服抗病毒药物写入欧美指南[2,3]。在2019美国肝病研究学会（AASLD）年会上，有关TAF的真实世界研究可谓是万众瞩目的热点话题。那么，本届大会上TAF在肾脏、骨安全性方面的数据有何表现？本期小编为您带来最新出炉的有关TAF安全性证据的临床研究报道。

 

伴肾功能损害的CHB患者TAF转换治疗的II期开放性临床研究加拿大多伦多总医院肝病中心Harry L. A. Janssen教授报道了针对伴有肾功能损害的CHB患者接受TAF转换治疗的II期开放性临床研究的24周分析结果[4]。

 

研究主要针对既往接受TDF治疗≥48周、病毒抑制≥6个月、HBV DNA <20 IU/mL且伴有肾功能损害的CHB患者：1）中重度肾损害患者（eGFRCG：15～60 mL/min/1.73m2），2）慢性血液透析（HD）的终末期肾病患者（ESRD，eGFRCG：15 mL/min/1.73m2）。所有患者换用TAF（25 mg/d）治疗96周。主要研究终点为24周时HBV DNA<20 IU/mL的患者比例，以及不良事件（AEs）、实验室异常的比例。次要研究终点是髋部、脊柱的骨密度（BMD）和骨转换的血清学标记物的变化，以及eGFRCG和肾小管功能的尿液标记物的变化。

 

研究共纳入来自8个国家、26个城市的93例CHB患者，包括中重度肾损伤78例，ESRD 15例。患者中位年龄65岁，74%男性，77%亚洲人，83% HBeAg阴性，60%的患者髋部和/或脊柱骨密度低，60% 高血压病史和24% 糖尿病史。

 

图1总结了TAF转换第24周的主要疗效和安全性结果。

图1A

图1B

图1C 

 

在24周时，所有患者均维持HBV DNA<20 IU/mL，且ALT水平正常的患者比例达到87%（68/78）。相对于基线水平，从TDF转换为TAF治疗后，患者的髋部、脊柱BMD增加，骨转换标志物水平降低，eGFRCG增加，肾小管功能标志物亦有改善。TAF耐受性良好，少数出现3级或4级AEs（7.5%）；没有与药物相关的严重AEs，无一例患者因AEs而停药。

 

该项全球、多中心的II期临床研究的24周结果表明，在肾功能受损的CHB患者中，包括透析的终末期肾病患者，在从TDF转换为TAF后24周，病毒学抑制得到很好的维持，骨和肾安全性均有获得改善。

 

CHB合并慢性肾病患者TAF治疗的真实世界研究 

 

同样来自加拿大多伦多大学的一项研究考察了真实世界中TAF在CHB合并慢性肾病（CKD）的患者中的有效性和安全性[5]。

 

该研究纳入来自加拿大9个医疗中心的103例应用TAF治疗的CHB患者，其中81例（79%）从TDF转换为TAF，3例（3%）从其他核苷（酸）类似物（NA）转换为TAF，14例（14%）为TAF初治患者。患者平均年龄52岁，71例（69%）为男性，81%为亚裔，大部分（70%）患者HBV DNA < 20 IU/mL，28例（33%）HBeAg阳性，平均eGFR 72.6 mL/min/1.73m2。CKD 1期：25例（24%），2期：37例（38%），3a期：20例（20%），3b期或以上：17例（16%）。

 

在NA转换组，可以观察到患者的HBV DNA（P <0.001）、HBsAg（P =0.009）水平在应用TAF治疗后呈显著性下降。

 

eGFR在应用TAF治疗后呈显著性增高（图2），并且该趋势在第1年随访中持续保持。进一步分析显示，在2期CKD患者中，TAF治疗前eGFR呈显著性下降（P=0.01），TAF治疗后eGFR明显增高（P=0.05）。

图2.不同CKD分期的CHB患者TAF转换前后的eGFR水平变化

TAF转换前，患者血清磷酸盐水平降低（P=0.03），转换后有明显升高（P=0.03）。TAF治疗前ALT异常的患者，在接受TAF转换后ALT水平呈显著性下降（P<0.01）。

 

该项研究证实了在真实世界中，TAF转换治疗可显著改善患者的肾功能，尤其在2期CKD患者中表现显著。

 

肝移植患者预防性抗HBV治疗的真实世界研究 

 

在另一项单中心、真实世界研究中，希腊亚里士多德大学Sinakos等评估了TAF在肝移植患者预防性抗HBV治疗的安全性[6]。

 

研究共纳入34例肝移植后接受NA预防性治疗的患者，其中TDF组16例， TAF组（由TDF转换为TAF）18例，转换的指征为：低肾小球滤过率（15/18）和低磷酸血症（8/18）。

 

基线时，两组在动脉高血压（44.4% vs. 31.2%，P=0.43）、糖尿病（33.3% vs. 12.5%，P=0.23）或目前CNI（环孢素或他克莫司）使用率（50% vs. 56.2%，P=0.56）方面无差异。根据纳入标准，TAF组的基线eGFR较低（P=0.038）。

 

结果显示，与TDF组相比，TAF组的患者血清肌酐（P=0.7）和MDRD值（P=0.54）的平均变化不显著。根据年龄（>65岁vs. <65岁）和目前CNI的使用情况，这些变化并不显著。TAF组中，5/8（62.5%）患者血磷水平恢复正常，并且治疗过程中未出现TAF相关副作用或HBV复发病例。

 

该项真实世界研究表明，在肝移植后不久发展为CKD的患者中，由TDF转换为TAF的治疗可以防止肾功能的恶化、并且纠正低磷血症。

 

中国人群TAF转换治疗的真实世界研究

 

我国高雄医科大学医院Yeh等回顾分析了真实世界中由其他NA药物转换为TAF治疗的CHB患者的病毒学抑制、ALT水平及肾功能等方面的预后情况[7]。

 

该研究共纳入121例无肝功能失代偿、无终末期CKD的CHB患者，96.7%的患者为亚裔，平均年龄55岁，男性72%，肝硬化14%，HBeAg阳性21%。患者接受TAF转换前，75%的患者接受过TDF治疗（平均疗程51±41个月），5% 为ETV治疗（108±31个月），20%为其他NAs 治疗（109±42个月）。基线时，13例（10.7%）的患者HBV DNA仍可检测到，62例（51.2%）患者的eGFR <90 mL/min/1.73m2。

 

结果显示，TAF转换治疗12月后，患者的完全病毒学抑制（CVS）率从89.3%（108/121）上升至96.2%（P=0.016，图3A）。转换前获得CVS的患者在转换后均维持CVS，2例患者HBeAg消失。ALT复常（按AASLD标准）率从58.7%升高至70.2%（P=0.029，图3A）。

图3.CHB患者TAF转换治疗后ALT复常率、平均eGFR水平的变化

肾功能方面，总体而言患者的平均eGFR与转换之前相似，然而在基线时合并CKD的患者（eGFR<90 mL/min/1.73m2）中，平均eGFR 显示有显著性增高（P=0.027，图3B）。其中，16.5%（20/62）的患者在TAF转换后12个月，eGFR至少增加10%。15.1%的CKD 2期患者（8/53）和33.3%的CKD 3期患者（3/9）均表现出CKD分期方面的改善。

 

在这项中国人群的真实世界研究中，NA经治的CHB患者在TAF转换后12个月，患者在病毒学抑制、ALT复常率以及肾功能方面均呈现有显著性改善。

 

结语

 

虽然TAF在我国临床正式应用尚不足1年时间，但随着近年来有关TAF的真实世界研究的日益补充，提示CHB患者能够从转换至TAF中获益，并且在肾脏、骨安全性方面有显著改善的循证医学证据汗牛充栋。期待TAF帮助我国广大CHB患者，尤其是肾功能不全、肝移植等特殊人群实现CHB的临床治愈，患者的生存质量获得进一步改善。

 

参考文献：（可上下滑动查看）

 

1.Agarwal K, Fung SK, Nguyen TT, et al. Twenty-eight day safety, antiviral activity, and pharmacokinetics of tenofovir alafenamide for treatment of chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2014;62:533-540.

 

2.European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021

3.Terrault NA, Lok AS, McMahon BJ, et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment and of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018, https://doi.org/10.1002/hep.29800

4.Harry L. A. Janssen, Young-Suk LIM, Edward J. Gane, et al. Efficacy and Safety of Switching to Tenofovir Alafenamide (TAF) in Virally Suppressed Chronic Hepatitis B (CHB) Patients with Renal Impairment: Week 24 Results from a Phase 2 Open-label Study. AASLD 2019 Abstract Number: 0483.

 

5.Mina S. Farag, Scott K. Fung, Dr. Edward Tam, et al. Tenofovir Alafenamide Fumarate Is Effective and Has Superior Renal Safety Mainly among Stage 2 Chronic Kidney Disease (CKD): Real-world Study from the Canadian Hepatitis B Network (CANHEPB). AASLD 2019 Abstract Number: 0481.

 

6.Emmanouil Sinakos, Panteleimon Panas, Ioannis Goulis, et al. Tenofovir Alafenamide for Hepatitis B Virus Prophylaxis Post-liver Transplantation: A Real-world Study in Patients with Chronic Kidney Disease. AASLD 2019 Abstract Number: 1176.

 

7.Ming-Lun Yeh, Mr. Sam Trinh, Dr. Chung-Feng Huang, et al. Improvement in Virologic, Biochemical and Renal Outcomes in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Switched to Tenofovir Alafenamide (TAF) in Routine Clinical Practice. AASLD 2019 Abstract Number:0467.