编者按：在刚刚结束的2019欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上，中国香港中文大学黄丽虹教授代表团队在Late-Breaking Oral环节报告了一项研究（LBO-03）[1]，通过对香港全区慢乙肝初治患者资料的分析，显示富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）降低原发性肝细胞癌（HCC）风险的作用优于恩替卡韦（ETV）。这项研究也入选了本届EASL年会的Best-of-ILC（病毒性肝炎部分）。

 

研究主要内容概述

 

香港临床数据分析和报告系统收录了香港所有公立医院和诊所的住院患者和门诊患者的数据。研究者分析了该系统中2008年1月至2018年6月期间接受ETV或TDF治疗6个月以上的初治成人慢乙肝病例，除外合并HCV、HDV或HIV感染的患者以及治疗前或治疗开始后6个月内发生癌症或进行肝移植手术的病例。

 

根据现场口头报告，研究共纳入29,350例慢乙肝患者，TDF治疗者1309例，ETV治疗者28,041例。

 

1. 全人群队列结果

 

多因素分析显示，在校正年龄、性别、肝硬化、HBeAg状态、ALT水平等与HCC相关的危险因素后，TDF与ETV相比，能显著降低HCC的发生风险，降幅高达68%！（SHR0.32，95%CI：0.16-0.65，P=0.002）。

 

这里的SHR即部分分布风险比（subdistribution hazard ratios），数值小于1意味着HCC风险降低。

 

2.多种统计学方法均衡混杂因素，结论保持一致

 

考虑到原始队列中两组患者的基线特征不平衡，研究者纳入两组患者的人口统计学特征、病毒标志物、肝功能、肝硬化和并发症、合并症以及治疗时间等17项参数对每例患者进行了倾向评分（PS），随后基于倾向性评分进行了PS加权分析（主要分析）和PS匹配分析，很好地消除了这些基线混杂因素带来的偏倚（表1），最后又进行了结局阴性对照分析，均衡了未知混杂因素带来的偏倚。多种统计学方法验证下得出的结论能更准确地反映治疗方案对HCC风险的影响。

 

表1. PS加权前后两个治疗组的特征比较

基线的处理：PS加权后基线绝对标准化差异<0.1，说明十分均衡。

 

在PS加权队列中，TDF和ETV治疗1年的疗效如下表，两组的病毒学应答、生化学应答和血清学应答无明显差异（表2）。

 

表2. PS加权后TDF和ETV治疗1年的疗效对比

经PS加权后的SHR为0.36（95%CI：0.16-0.80，P=0.013），即与ETV相比，TDF治疗后患者发生HCC的风险下降了64%（图1）。在校正了治疗1年时的病毒学应答与ALT复常情况后，TDF仍与更低的HCC风险显著相关（SHR0.35，95%CI：0.12-0.98，P=0.045），提示TDF与ETV间HCC发生风险的差异与抗病毒疗效无关，可能与抗病毒药物本身相关。

 

在随后的PS匹配分析中，保持了上述趋势（图1，SHR0.42，95%CI：0.17-1.04）。

图1. TDF和ETV治疗的5年HCC累积发生率

 

（左：PS加权队列；右：PS匹配队列）

 

最后，考虑到对于研究队列人群，肺癌和急性心肌梗死这两种结局可能与HCC共享混杂因素，研究者进行了结局阴性对照分析，结果显示治疗方案与这些结局阴性对照无关，很好地消除了未纳入倾向性评分模型的混杂因素对结果的影响。

 

研究结论及启示

 

香港中文大学的这项全区队列研究结果提示， TDF治疗在降低HCC风险方面显著优于ETV。在经过PS加权分析、PS匹配分析以及结局阴性对照分析后统计学优势仍然强健。

 

本研究中观察到治疗1年时两组ALT复常率相当。此外，在校正ALT复常对HCC发生风险的影响后，TDF的优势保持显著，提示TDF降低HCC的效果独立于ALT复常之外。该研究结论与之前Choi J 等在JAMA Oncology上发表的研究结论一致[2]。

 

那么，这种优势背后可能的机制是什么？

 

本次EASL大会的另一项报道[3]或许能给我们提示。

 

一个日本的研究团队纳入了176例接受ETV或TDF长期治疗的患者，发现ADV/TDF组降低HBsAg的能力优于ETV（-1.57 vs -0.47 log10 IU/mL，P=0.0064），而且他们比较了治疗1年后ADV/TDF组与ETV组间血清IFN-λ3（可能有潜在的抗肿瘤效应）的水平，发现ADV/TDF组IFN-λ3水平显著高于ETV组（25.5 pg/mL vs. 1.3 pg/mL，P＜0.001），该研究的结论与之前另一项日本的研究[4]结论相符。这种TDF对HBsAg的抑制作用和对IFN-λ3的诱导作用或许提示，TDF治疗在免疫调节方面有潜在获益，这种免疫调节作用可能降低了HCC的发生风险。

 

参考文献

 

1.Yip CF, Wong WS, Tse YK, et al. Tenofovir treatment has lower risk of hepatocellular carcinoma than entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. EASL2019. LBO-03

 

2.Choi J, Kim HJ, Lee J, et al. Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients Treated With Entecavir vs Tenofovir for Chronic Hepatitis B A Korean Nationwide Cohort Study. JAMA Oncol 2019;5:30–36.

 

3.Morikawa K, Umemura M, Ogawa K, et al. Long-term effect of nucleos(t)ide analogs on hepatitis B surface antigen in chronic hepatitis B patients. EASL2019. FRI-195.

 

4.Murata K, Asano M, Matsumoto A, et al. Induction of IFN-λ3 as an additional effect of nucleotide, not nucleoside, analogues: a new potential target for HBV infection.Gut 2018;67:362–71.