编者按：慢性乙型肝炎的新药研究近年来热度持续走高。本文整理了在第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）上报告的部分乙肝新药研究，这几种新药分别涉及了HBV衣壳组装调节剂，抑制HBsAg释放的核酸聚合物（NAP），RNAi技术，免疫调节剂TLR-7，单克隆抗体药物，以及其他核苷（酸）类似物。希望以点窥面，为读者了解该领域进展提供一些帮助。

 

研究一  重组乙肝免疫球蛋白治疗慢性乙型肝炎的前瞻性、开放标签、剂量递增的I期研究

 

Lenvervimab（GC1102）是一种重组乙肝免疫球蛋白，旨在通过降低外周血的HBsAg水平来改善持续病毒学应答，从而提高治疗效果。在APASL2019上，韩国学者作大会发言，报告了Lenvervimab单次和多次给药在慢性乙型肝炎（CHB）患者中的安全性和疗效。

 

这是一项前瞻性、开放标签、试验药物序贯剂量递增的单中心研究。研究纳入血清HBsAg≤1 000 IU/mL的CHB患者。A组24例，单次给药；B组29例，每周给药4次。共四个剂量水平：80,000 IU、120,000 IU、180,000 IU和240,000 IU。

 

结果显示，各个剂量水平均未出现剂量限制性毒性。给药剂量达120,000 IU时，两组患者均未出现不良药物反应。但在240,000 IU剂量水平，可观察到轻度不良事件（潮红、恶心和头晕），似乎与给药速度有关。除240,000 IU水平外，剂量增加，HBsAg水平与基线相比的最大变化值（对数转换后）也增加，出现于末次给药的2~24小时内。

 

研究者认为，GC1102单次或多次给药治疗CHB，有很好的耐受性和安全性。

 

摘要：Hye Won Lee, Jun Yong Park, Taegon Hong, et al. A Prospective, Open-label, Dose-escalation, Single-center, Phase 1 study for Lenvervimab (GC1102), a new and safe human monoclonal antibody drug for chronic hepatitis B patients. APASL2019, Manila. Plenary 493.

 

研究二：通过RNAi抑制乙型肝炎病毒的慢病毒载体

 

RNA干扰（RNAi）通过转录后机制使基因沉默，是一种很有前途的HBV治疗方法。巴西Oswaldo Cruz学院的Elisabeth Lampe构建了一种慢病毒质粒，通过RNAi来使HBV蛋白沉默。

 

研究者在硅基质中对三个沉默载体进行了检测，以预防脱靶效应。这三种载体的靶点是重叠的开放阅读框（ORF），这样就使得单独一次RNAi就可以沉默不同的病毒蛋白和前基因组RNA。随后，研究者利用转染HBV DNA的Huh7细胞，定量检测其中的HBV蛋白水平和HBV DNA水平，来反映这几种慢病毒载体单独应用或联合应用的沉默作用。

 

Huh 7细胞转染HBV DNA 3天后感染第一种慢病毒载体，靶向于HBV S/POL基因。结果显示，从感染慢病毒第三天起，就检测不到HBsAg，PCR检测HBV DNA结果也为阴性，而未感染慢病毒的对照组细胞仍能表达病毒蛋白。

 

这是第一种能在体外沉默HBV的慢病毒载体。研究和认为这种方法可以长期、持续地敲低HBV复制和基因表达，从而有效地清除慢性携带者体内的HBV。

 

摘要：Barbara Vieira Do Lago, Nayhanne De Paula Tizzo, Francisco Campello Do Amaral Mello, et al. Development of lentiviral vectors for inhibition of hepatitis B virus, via interfering RNAi. APASL2019，Manila. Oral 848.

 

研究三  基于REP 2139-Mg的联合方案治疗HBeAg阴性CHB患者功能治愈率高

 

REP 2139-Mg为HBsAg释放抑制剂。一项国际多中心研究REP 401研究（NCT02565719）评估了REP 2139-Mg（临床先导期）或REP 2165-Mg联合富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇干扰素（PegIFN）在HBeAg阴性CHB患者中的安全性和有效性。

 

研究中，40例患者先接受TDF先导期治疗，随后随机分为试验组（TDF、PegIFN联合REP 2139-Mg或REP 2165-Mg）或对照组（TDF和PegIFN）。在24周确定治疗无效后，所有对照组患者都交叉到试验组，治疗48周。初步随访48周。

 

研究结果显示，TDF和PegIFN加用REP 2139-Mg或REP 2165-Mg后，40名患者中有36名的HBsAg下降＞1 log，28例的HBsAg水平下降至＜1 IU/mL，24例患者的HBsAg水平下降至＜0.05 IU/mL。38例患者出现转氨酶升高（无症状），伴随HBsAg下降和HBsAg血清学转换，并在治疗和随访期间自行恢复。

 

对34名完成治疗的患者进行了24周以上的随访。其中15/34（44%）的患者表现为非活动性慢性HBV感染（HBV DNA <2000 IU/mL，ALT正常）。另外还有14/34（41%）的患者表现为功能性治愈（HBV DNA和HBsAg检测不到）。94%的患者肝功能恢复正常（基线时肝功能正常比例为47%），81%的患者的肝硬度中位值符合F0期（≤7 kpa）（基线时为52%）。

 

该研究提示，基于REP 2139-Mg的联合TDF和PegIFN的固定疗程方案耐受性好，并且在85%的患者中可恢复对感染的控制，无需进一步治疗，同时伴有肝功能的正常化和肝脏炎症的逆转。

 

摘要：Michel Bazinet, Victor Pantea, Gheorge Placinta, et al. Establishment of High Rates of Functional cure of HBeAg negative chronic HBV with REP 2139-Mg Based combination Therapy. APASL 2019, Manila. Oral 911.

 

研究四 新型HBV衣壳组装调节剂JNJ-56136379的安全性、药动学和抗病毒活性

 

JNJ-561363379（JNJ-6379）是一种能够阻断HBV复制的衣壳组装调节剂。在JNJ-6379的首次人体试验（NCT02662712）的第一部分中，JNJ-6379（单次和多次）在健康受试者中表现出良好的耐受性和剂量依赖的药代动力学特点。本次APASL上报告的研究评价了JNJ-6379在CHB患者中不同剂量方案治疗4周的安全性、药代动力学和抗病毒活性。

 

研究中，无肝硬化、HBeAg阳性或阴性的初治CHB患者随机接受JNJ-6379或安慰剂治疗，每日一次，为期4周，随访8周。共4个组，每组12名患者：25 mg组（负荷剂量100 mg；JNJ-6379与安慰剂2∶1）；75 mg组（JNJ-6379与安慰剂2∶1）；150 mg组（JNJ-6379与安慰剂3∶1）；250 mg组（JNJ-6379与安慰剂2∶1）。

 

研究结果显示接受JNJ-6379治疗的患者中有19/34（56%）发生了1级或以上不良事件（AE），而接受安慰剂治疗的患者中有9/14（64%）发生了1级或以上不良事件。没有报告剂量相关的AE或严重AE。接受JNJ-6379治疗的患者中有3例（9%）出现了3级AE，其中1例（150 mg组）的ALT水平升高发展为4级，故中断了治疗。

 

重复给药后，JNJ-6379的暴露呈剂量依赖性增加，随时间推移表观清除率无变化。各剂量组患者的HBV DNA和HBV RNA均显著降低。随访期间，大剂量组患者的HBV DNA水平通常反弹更慢。

 

因此研究者认为，此次评估的这几个剂量水平的JNJ-6379耐受性良好，药代动力学呈剂量依赖性特点，并在慢性乙型肝炎患者中表现出较强的抗病毒活性。评估JNJ-6379±核苷（酸）类似物（NCT03361956）在慢性乙型肝炎患者中的作用的一项IIa期研究正在进行中。

 

摘要：F. Zoulim, J. Z. Yogaratnam, J. J. Vandenbossche, et al. Safety, Pharmacokinetics and Antiviral Activity of a Novel Hepatitis B Virus Capsid Assembly modulator, JNJ-56136379,in Patients with Chronic Hepatitis B. APASL 2019, Manila. Oral 412.

 

研究五  Toll样受体7（TLR7）激动剂在中国健康受试者中的剂量递增研究

 

RO7020531是TLR7特异性激动剂RO701785的一种口服双前体药物。在全球首次人体试验中，健康志愿者（HV）和慢性乙型肝炎患者单次和多次服用最大剂量为170 mg的RO7020531，是安全且耐受性良好的。在APASL2019上，研究者报告了中国人群中的试验结果。

 

研究设计了4个单次给药递增剂量（SAD）和3个多次给药递增及剂量（MAD）队列，每个队列10名受试者（8名服用RO7020531，2名服用安慰剂）。在整个研究过程中监测药物的安全性和耐受性，分析药代动力学（PK）和药效学（PD）特点。

 

研究尚未完成，当前的结果显示，RO7020531单次给药（40 mg、100 mg和140 mg）在中国HV者中是安全且耐受性良好的。没有出现严重不良事件，心电图、生命体征或实验室安全检查结果未见有临床意义的变化或模式。从40 mg到140 mg单次给药后，有活性的TLR-7激动剂RO701785的平均血浆Cmax和AUCinf随剂量成比例增加，与全球I期研究结果一致。单次给予100 mg的RO7020531，可诱导血清IFN-α、IL-10、IP-10和新蝶呤水平升高，以及包括ISG-15、OAS-1和MX1在内的mRNA增加。

 

该研究结果提示，RO7020531单次给药在中国健康志愿者中是安全且耐受性良好的。有活性的TLR-7激动剂RO701785的PK暴露与剂量成比例增加，并且伴随着TLR-7通路活化的生物标志物的增加。

 

摘要：Andrea Luk, Joseph F. Grippo, Ilia Folitar, et al. A Single and Multiple Ascending Dose Study of Toll-Like Receptor 7 (TLR 7) Agonist (RO7020531) in Chinese Healthy Subjects. APASL 2019, Manila. Oral 188.

 

研究六  马来酸贝西福韦酯治疗慢性乙型肝炎的III期临床试验144周的结果

 

马来酸贝西福韦酯（BSV）是一种无环核苷酸磷酸酯，已在韩国获批用于治疗CHB。来自韩国延世大学医学院的Kwang-Hyub Han教授团队报告了BSV治疗初治CHB患者III期临床试验的144周的疗效和安全性。

 

该研究中，197例患者先随机分组，接受BSV或TDF双盲治疗48周，随后开放标签，继续接受BSV治疗研究。研究者评估了BSV组（BSV-BSV）和从TDF转换为BSV组（TDF-BSV）长达144周的抗病毒疗效和药物安全性。主要终点是HBV DNA的比例为<400拷贝/ml（病毒学应答）。

 

共170（87%）例患者进入了开放试验阶段，153（78%）例患者完成了144周的研究。接受BSV治疗144周的患者的病毒学应答率为87.65%，接受TDF后换用BSV治疗的患者的病毒学应答率为92.11%（P=0.36）。两组之间的HBeAg血清学转换率和ALT复常率相似。无BSV相关耐药突变，无与骨密度或肾功能相关的不良事件。

 

该研究结果提示，BSV治疗144周能有效抑制HBV DNA，使ALT复常，且没有BSV耐药证据。此外，TDF换用BSV治疗是安全、耐受性好且有效的。

 

摘要：Hyung Joon Yim, Sang Hoon Ahn, Won Kim, et al. Besifovir Depivoxil Maleate Versus Switching from Tenofovir Disoproxil Fumarate for Treatment of Chronic Hepatitis B: 144 weeks Results of Phase 3 Trial. APASL 2019, Manila. Oral 231