韩英  

 

空军军医大学西京医院

 

编者按：原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗效果还不理想，尤其是熊去氧胆酸应答不佳人群的后续治疗仍需探索。在第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）上，中华医学会内科学分会主任委员、空军军医大学西京医院韩英教授团队交流了他们的临床经验。《国际肝病》特邀韩教授撰稿，阐述PBC的治疗进展。

 

 

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种主要累及肝内小叶间胆管的自身免疫性肝病。多见于中老年女性。具体发病机制不清。目前普遍认为PBC是遗传和环境因素共同作用的结果，是具有遗传易感性的个体在一定环境因素的作用下，机体免疫失衡而导致的自身免疫性肝损伤。血清学方面，约95%的患者抗线粒体抗体（AMA）阳性，另可见以胆汁淤积为主的酶学指标变化。组织学方面，从门脉区炎症、门脉区纤维化、间隔纤维化，最终演进为特征性的肝硬化结节（Ludwig分类）。患者最常见的症状为乏力和瘙痒，但两种表现均与疾病严重程度无关。

 

目前多项指南推荐在除外其他原因肝脏疾病的情况下，满足下列3条标准中2条即可诊断PBC：①存在胆汁淤积症的生物化学指标异常，主要是ALP、GGT升高；②抗线粒体抗体AMA阳性，或AMA阴性时其他PBC特异性自身抗体，如SP100、gp210阳性；③组织学上有非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管损害。

 

熊去氧胆酸（UDCA）是美国FDA批准用于PBC治疗的唯一一线药物，研究表明其可显著改善肝脏生化指标，减缓组织学进展，延缓门脉高压发展，延长非肝移植生存率。然而，应用UDCA规范治疗的患者高达30%~40%对UDCA应答不佳，还有研究表明<40岁患者不应答率甚至超过50%，应答不佳的患者生存率明显减低。因此，深入探讨PBC治疗，尤其是UDCA应答不佳患者的治疗仍是目前临床急需解决的重要问题。本文主要从以下几方面讨论PBC患者的治疗。

 

哪些PBC患者推荐使用UDCA标准治疗？

 

研究表明：年龄>45岁、任何随访时间胆红素正常、无严重纤维化迹象（LSM <9.6 kPa）、无门脉高压表现、无自身抗体gp210和sp100、无AIH特征、以及符合Paris II标准的无症状患者，可以考虑使用UDCA标准治疗。

 

哪些患者应优先接受UDCA联合其他药物治疗？

 

研究表明以下人群应优先考虑进行二线治疗，包括：年轻、临床症状明显、肝硬化或晚期纤维化、对UDCA生化应答不理想、具有典型的AIH特征（主要依据肝脏组织学）。对于UDCA应答的评估可依据现有的定性或定量评价标准。值得注意的是，评估UDCA应答的两个最重要指标是1年时的碱性磷酸酶ALP和总胆红素水平，桥接纤维化和肝硬化与UDCA应答及远期预后密切相关。

 

二线药物的治疗现状

 

目前主要有三类药物：布地奈德、贝特类（苯扎贝特和非诺贝特）和奥贝胆酸OCA。

 

1. 布地奈德

 

布地奈德是一种对GR（糖皮质激素）和PXR受体具有强烈、双重激动作用的类固醇药物。虽然并不经常与UDCA联合使用，但却是第一个显示出希望的二线药物。有研究发现，高达10％~15％的PBC患者存在AIH重叠综合征。虽然布地奈德的使用仍受到质疑，但越来越多的证据支持其用于组织学上表现为界面炎的患者。换而言之，组织学上的界面炎可能是布地奈德用于二线治疗的标志。但值得注意的是，肝硬化患者因其肝脏首过效应受损，不推荐使用。

 

2. 奥贝胆酸（OCA）

 

OCA是FXR激动剂，2016年被美国FDA批准用于UDCA应答不佳患者的治疗，但目前并未在我国上市。Ⅲ期临床试验发现，OCA联合UDCA可显著改善患者的ALP和总胆红素水平，但应警惕其主要不良反应—瘙痒。目前推荐OCA的初始剂量为5 mg/d，最大剂量为10 mg/d。

 

3. 贝特类药物

 

首个证实贝特类药物疗效的证据来自于21世纪初的日本学者，发现其可显著改善血清ALP、GGT、IgM和胆固醇水平。苯扎贝特联合治疗UDCA应答不佳患者的III期临床试验发现，联合苯扎贝特可显著改善ALP、TBIL、ALT以及肝脏硬度，且对瘙痒也有一定的治疗作用。最新研究表明，苯扎贝特联合UDCA有助于改善患者的GLOBE和UK-PBC评分，以及远期预后，这一作用对早期患者可能更为有效。

 

我们的一项回顾性研究表明，非诺贝特联合UDCA治疗可显著提高患者的UDCA应答率，以及GLOBE预测的5年、10年和15年非肝移植生存率，且未发现非诺贝特的严重不良反应。

 

临床实践中如何选择PBC二线治疗药物？

PBC的治疗新药研发

 

PBC的新药研发目前主要集中在靶向胆汁淤积、靶向炎症和靶向免疫治疗三个方面,这些药物还处在不同的研究阶段。

 

总之，UDCA仍是PBC治疗的基石，必须及时判断对UDCA的治疗应答情况。目前，比较公认的判断依据有肝脏的ALP和r-GT等生化指标、肝脏硬度测量，以及肝脏的组织学。应答不佳时，布地奈德、贝特类和奥贝胆酸与UDCA联合使用，是目前可靠的二线治疗方法。