2018年11月，中国国家药品监督管理局批准夏帆宁?（来迪派韦90 mg/索磷布韦400 mg，LDV/SOF）治疗我国1-6型HCV慢性感染的成人和12至18岁青少年患者[1]。肝纤维化状态可影响一些直接抗病毒药物（DAA）方案的疗效，LDV/SOF是否也会受到影响？在第28届亚太肝病学会年会（APASL2019）上，中日韩三国学者联合报道了一项整合分析[2]，其结果打消了相关顾虑。

 

研究概述

 

目的

 

评估来迪派韦90 mg/索磷布韦400 mg在肝纤维化程度不等的基因1型和2型亚洲慢性丙型肝炎患者中的疗效和安全性。

 

方法

 

研究者回顾性分析了在日本、中国（大陆和台湾地区）以及韩国开展的4项II期和III期临床研究中的相关数据，共797例患者，接受来迪派韦索磷布韦治疗12周。分析他们的持续病毒学应答（SVR）和治疗期间的不良事件。通过肝活检、FibroScan或FibroTest确定肝纤维化程度，标准如下表。

 

表1. Metavir分期标准

结果

 

（1）入组人群特征

 

56%的患者为女性，70%为IL28B CC基因型，45%为既往治疗失败，78%为1型（623例）。除1例患者以外，其余796例患者均有肝纤维化评估数据。

 

基因1型患者中各期肝纤维化的占比如图1，F4期（肝硬化）患者在1b型和1a型患者中各占19%和13%。

图1. 基因1型慢性丙型肝炎患者中各级肝纤维化分期占比

 

（左：GT1b, n=597；右：GT1a, n=23；除外脱落和分型不明确的患者）

 

（2）肝纤维化程度对SVR：无影响

 

亚洲基因1型慢性丙型肝炎患者接受来迪派韦索磷布韦（夏帆宁?）治疗后可取得很高的SVR，患者总体、F0-1、F2、F3以及F4期患者的SVR率分别为99%(617/619)，100%（278/278）、100%(135/135)、98%（88/90）和100%(116/116)，如图2。这说明肝纤维化程度对LVD/SOF的疗效没有影响。

 

图2. 基因1型（96.4%为1b型）亚洲慢性丙型肝炎患者接受LDV/SOF治疗12周的SVR

 

（根据肝纤维化程度分层；使用完成集数据，包括接受了随机化分组并完成指定方案治疗，且有治疗结束后12周（或更久）的HCV RNA结果的所有患者）

 

（3）经治+肝硬化对SVR：无影响

 

经治是慢性丙型肝炎的传统难治因素，经治加肝硬化更被认为是难上加难。不过这项研究显示，即便是有肝硬化（F4）的经治GT1型患者，来迪派韦索磷布韦（夏帆宁?）治疗后的SVR仍然达到了100%。

 

（4）总体安全性

 

治疗的耐受性良好，治疗期间出现的严重不良事件发生率仅有2%（16/796），F0-1期人群1.7%，F2期人群2.1%，F3期人群0.9%，F4期人群3.5%，因治疗期间的不良事件停药率为0.4%，且F3期和F4期患者没有人因此停药。发生率≥5%的不良事件主要是头痛、上呼吸道病毒感染、鼻咽炎、上呼吸道感染和疲劳等。

 

结论及意义

 

LDV/SOF是由NS5B抑制剂索磷布韦和NS5A抑制剂来迪派韦组成的固定剂量复方制剂。2014年10月，美国FDA批准其用于基因1型丙型肝炎成人患者的治疗。该药获批后在全球广泛应用，来自不同国家的真实世界研究数据一致证实了其在初治和经治、无肝硬化和有肝硬化的患者中可取得与临床试验数据相似的高SVR率和良好的安全性[3]。

 

2017年10月，夏帆宁?治疗伴或不伴代偿性肝硬化的基因1型中国丙肝患者的III期临床试验结果公布[4]，来自中国18个研究机构的206例患者经LDV/SOF治疗12周，无论其既往是否接受过治疗、是否存在基线耐药变异、是否合并肝硬化，SVR率均达到了100%。并且未见与试验药物有关的严重不良事件。其他不良事件均为轻度或中度。这支持夏帆宁?在国内的获批。

 

我国有近1000万慢性丙型肝炎患者[5]，其中约60%为基因1型患者，称得上我国清除HCV感染威胁的重点攻坚对象。本次来自APASL2019的这项研究显示，LDV/SOF 12周方案在亚洲基因1型慢性丙型肝炎患者中可取得很高的SVR率，并且从无肝纤维化人群到肝硬化人群，均可取得一致的高SVR率和一致的良好安全性和耐受性，这为我国医生在临床中应用夏帆宁?治疗基因1型患者提供了更多证据。

 

参考文献：

 

1.来迪派韦索磷布韦片（夏帆宁?）说明书

 

2.Chun-Jen Liu, Masashi Mizokami, Lai Wei et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks is Safe and Effective in HCV-Infected Asian Patients with Difference Stages of Liver Fibrosis: Integrated Analysis of Four Clinical Studies. APASL2019, Manila，Poster 548. 

 

3.EASL. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C. 2018; J Hepatol, 2018;69: 461–511.

 

4.Wei L, Xie Q, Hou JL, et al. Safety and Efficacy of Ledipasvir/Sofosbuvir in a Genotype 1 HCV Infected Chinese Population: Results from a Phase 3, Clinical Trial. AASLD 2017. Poster 1191.

 

5.The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–176