编者按：儿童自身免疫性肝病近年得到越来越多的关注。“2018年亚太肝脏研究学会自身免疫性肝病与肝脏免疫学专题会议”召开期间，来自复旦大学附属儿科医院的王建设教授在“特殊人群的自身免疫性肝病”专题中介绍了儿童自身免疫性肝病的最新研究进展和治疗建议。《国际肝病》特邀王教授分享演讲精粹，内容如下。

 

近年来，儿童自身免疫性肝病得到越来越多的关注，这可能是源于对该病认识的提高，从而诊断率较以往提高，也可能是疾病本身患病率的增加，当然还有病毒性肝炎相关疾病的减少，为此欧洲儿童胃肠肝病和营养学会（ESPGHAN）今年初首次发布了关于儿童自身免疫性肝病的立场文件，详见Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition杂志。

 

一般认为儿童自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎（AIH）、自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）和肝移植术后新发的自身免疫性肝炎。巨细胞性肝炎伴自身免疫性溶血性贫血（GCH-AHA）也主要是免疫机制参与。

 

一、自身免疫性肝炎

 

自身免疫性肝炎（AIH）从婴儿期至75岁均可发病（发病率最高为10至30岁），女性多于男性（4：1，49%～96%）。全球儿童AIH的患病率约为2～17/100 000。白人儿童中位诊断年龄12.9岁。与白人儿童相比，亚裔儿童中报道更少。

 

AIH可分为两型：1型以循环中抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibody，SMA）或/和抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）阳性为特征，占总数的2/3，可见于所有年龄，儿童患者中以青少年多见，常出现肝硬化；2型以抗肝肾微粒体抗体1型（liver/kidney microsomal type 1 antibody，LKM1）或抗肝溶质抗原1型抗体（liver cytosol type 1 antibody，LC1）阳性为特征，占总数的1/3，可见于婴幼儿，更常见急性肝衰竭。两种类型AIH均可合并自身免疫性硬化性胆管炎。与成人相比，儿童AIH临床进展更快，早期治疗是缓解病情和避免肝硬化或肝衰竭发展的关键。

 

AIH的发病模式与组织学特征：

 

AIH的发病模式主要有以下几种：①急性型，类似病毒性肝炎的症状，见于40%～50%的AIH 1或AIH 2。②爆发性肝衰竭，伴Ⅱ～Ⅳ期肝性脑病，见于约3%的AIH 1和约25%的AIH 2。③隐匿型，诊断前常已持续6月以上至数年，见于约40%的AIH 1和约25%的AIH 2。④以肝硬化或门脉高压并发症起病，见于两种类型的约10%。⑤无任何症状和体征，偶然发现的ALT/AST升高。

 

AIH的典型组织学特征是界面性肝炎：淋巴细胞和浆细胞浸润，穿过界板侵入实质，周边肝细胞肿胀和坏死。AIH急性发作或复发期间病理表现为伴有桥接坏死的小叶肝炎。其他非特异的特征是细胞穿入、肝细胞玫瑰花结、库普弗细胞中的透明小滴。而胆管周围明显的炎症提示与硬化性胆管炎重叠。

 

AIH的诊断与治疗：

 

AIH的诊断基于综合的临床、生化、免疫和组织学特征以及除外其他已知肝病原因（例如，乙型肝炎、丙型肝炎、威尔逊疾病，非酒精性脂肪性肝炎和药物性肝病）。国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG）于1993年制定了AIH的评分法，并于1999年提出了修订，2008年，进一步提出了AIH简化诊断评分标准，更便于临床应用。然而，评分系统都不适合该病的幼年形式，特别是在暴发性肝衰竭的情况下。

 

对于存在肝衰竭且高度疑似该病的患者应立即开始免疫抑制治疗。此外，儿科诊断AIH相关的自身抗体滴度要求通常低于成人认为阳性的临界值的滴度，儿童患者中ANA或SMA 1：20，LKM1 1：10及以上即可认为是抗体阳性。此外，IAIHG系统都不能区分AIH和ASC，要通过胆管造影区分。因此，初诊AIH的儿童应进行胆管成像检查以排除ASC可能，并对可疑AIH患者行综合评分系统评估。

 

如果不进行免疫抑制治疗，40%严重AIH的患者会在诊断后6月内死亡。AIH诊断后立即开始2 mg/kg/d的泼尼松龙（或强的松）治疗。4～8周内逐步减量，维持剂量为2.5～5 mg/d。为减少激素用量或单药效果欠佳可加用硫唑嘌呤，其应用时间根据不同中心的方案而不同，从0.5 mg/kg/d开始，可逐步加量到2～2.5 mg/kg/d。85%的患者最终需要添加硫唑嘌呤。

 

此外应注意的是硫唑嘌呤对肝硬化和严重黄疸患者可能存在肝毒性。研究表明，硫唑嘌呤治疗剂量为1.2～1.6 mg/kg/d时，其相应的血6-硫鸟嘌呤（6-TGN）水平为50～250 pmol/8×108RBC，低于维持炎症性肠病缓解所需的6-TGN浓度。其他用于诱导缓解的药物如布地奈德，肝脏首过清除率>90%且副作用少于泼尼松，代表理想的“局部”肝脏治疗，更容易被患者接受，但不宜在肝硬化的情况下使用。环孢菌素剂量为4 mg/kg/d，分3次。他克莫司维持谷浓度2.5～5 ng/mL。对于难治性AIH患者，MMF 20 mg/kg，每日两次，联合泼尼松龙。

 

目前的建议儿童AIH治疗至少2~3年，只有在转氨酶和IgG水平正常且自身抗体阴性（或免疫荧光ANA/SMA最大滴度1：20）持续至少一年后可尝试停止治疗。在停止治疗之前，应重复肝脏活检，因为即使血液检查正常，肝脏残余的炎症仍可能复发。

 

二、自身免疫性硬化性胆管炎

 

自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）是兼具AIH和硬化性胆管炎特征的一种疾病。几乎所有ASC患者都具有与AIH 1型相似的自身免疫血清学和组织学特征，AIH和ASC通过胆管造影鉴别。

 

与AIH相比，ASC患者中有50%是男性；IBD影响约45%的ASC儿童，约20%的AIH儿童；75%的ASC患者可检出pANCA，而仅45%的AIH 1型和10%的AIH 2型患者存在pANCA；几乎所有ASC患者都是ANA和/或SMA阳性；两者中腹痛、体重减轻和间歇性黄疸均常见；90%的ASC 患儿血清IgG水平显着升高。

 

标准肝功能检查和IAIHG评分系统无法区分两种疾病，因此，ESPGHAN肝病学委员会提出了青少年自身免疫性肝病评分系统，这需要进一步验证。此外需要与其他引起儿童硬化性胆管炎疾病鉴别。

 

如果早期开始治疗，ASC中的肝实质损伤对用于AIH的相同免疫抑制治疗反应良好，具有良好的中长期存活率。然而，胆管疾病可在约50%的ASC患者中进展。

 

三、肝移植后新发的自身免疫性肝炎

 

非AIH患者在肝移植后出现新发的自身免疫性肝炎，其患病率在2%~6%。其特征与经典AIH相同，需排除肝移植后移植物功能障碍的其他原因如排斥、感染和肝动脉血栓形成等。

 

在儿童最常见的组织学特征是小叶性肝炎，通常没有界面坏死性炎症活性或突出的浆细胞浸润。肝移植后新发的自身免疫性肝炎对常规抗排斥治疗无效，对AIH经典的治疗有效。