肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，大多数患者诊断时已为晚期。从索拉非尼成为晚期肝癌的一线标准治疗到瑞戈非尼的阳性结果，过去的十年间，晚期肝癌患者的治疗取得巨大的进步，然而如何早期准确评估晚期肝癌治疗疗效仍然是亟需解决的问题。在第69届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，报道了一项全球、多中心的临床研究，探讨了客观缓解率（objective response rate，ORR）以及至疾病进展时间（time to progression，TTP）与瑞戈非尼治疗的晚期患者总体生存（overall survival）之间的相关性，我国西京消化病医院消化介入中心作为国内唯一的作者单位参与此项研究。

 

早期、准确地评估肝癌对治疗的反应可有助于患者的临床管理，甚至可能提高其生存时间。迄今为止，对肝癌治疗疗效的最佳的替代观察终点仍存在争议。 ORR已经被证实与经局部治疗的肝癌的患者生存存在很强的相关性，然而，对于接受系统靶向治疗的晚期患者而言，很少有研究证实ORR具有预后价值。如尽管索拉非尼的ORR仅为2%，但与安慰剂相比仍能明显延长晚期肝癌患者的生存时间。2008年，AALSD专家制定了旨在提供肝癌临床试验设计的通用的概念框架指南，并将TTP作为最佳的替代指标，但这其实缺乏足够的临床证据作为依托。

 

RESORCE研究证实瑞戈非尼是晚期肝癌患者索拉非尼治疗进展后的二线治疗有效的药物，并被指南推荐。而在该研究中，大多数患者（54%）被评价为疾病稳定（stable disease，SD），10%和1%的患者分别被评价为部分反应 （partial response，PR）和完全反应 （complete response，CR）。

 

项研究将利用RESORCE临床试验的的数据并利用bootstrap方法进行模拟， 探讨TTP/OR与OS的关系，探索其可能作为OS可靠的替代指标。

 

结果显示，经bootstrap方法模拟抽样10000次后，瑞戈非尼组的中位OS为318天，中位TTP为113天，ORR为6.6%，安慰剂组患者分别为236天、45天及2.6%。瑞戈非尼组中位TTP的中位OS的Pearson相关系数为0.406， ORR与中位OS的相关系数为0.131，而安慰组中仅为0.167及0.181，均呈现弱相关。

 

而利用log-rank 方法计算的TTP与OS同样呈现较弱的相关性（相关系数r=0.485）。 利用Cochran-Mantel-Haenszel检验方法发现ORR与OS仍系弱相关（r=0.246）。

 

尽管本研究的结果与索拉非尼的SHARP及亚太研究结果一致， 均证实TTP/ORR与生存时间存在较弱的相关性，不能作为OS可靠的替代指标。然而，此结果与2017年发表于J Hepatol的Lencioni R等研究的结果恰恰相反， 该项研究分析了BRISK-PS研究的病例，发现ORR是OS的预测因素之一，并与之存在很强的相关性（R=-0.92）。

 

我们分析导致两项研究结果迥异的原因可能有以下几点：首先，两项均是索拉非尼治疗进展之后的二线治疗的研究。有研究发现索拉非尼之后进展类型不同，患者的预后不同。对于RESORCE及BRISK-PS研究患者的进展类型及比例尚不得知，因此，该两项研究结果需要进一步的不同亚组的分层分析。其次，两项研究采用的评价方式不同，RESORCE由研究者评估ORR，而BRISK-PS采用中央评估方法。有研究报道，这两种评估方式可能存在25%的差异，这可能是其结果不同的重要原因之一。最后，mRECIST方法评估晚期肝癌疗效是否最佳仍需进一步研究。虽然RESORCE研究为阳性结果，但是极少的瑞戈非尼治疗的患者（6.6%）观察到治疗反应，同样在BRISK-PS研究中，仅9.9%的接受brivanib治疗的患者是有反应的，因此可能需要一种更加准确的方法来评估晚期肝癌的治疗疗效。

 

总之，TTP、ORR或者其他指标作为晚期肝癌OS的替代指标仍存在很大争议。如何早而准地评估接受系统药物治疗的晚期肝癌患者的疗效，特别是在新型药物以及免疫治疗的临床研究不断开展的情况下，这个问题亟需大样本量的前瞻性研究来解决。

 

原文链接：Jordi Bruix, Liping Huang, Keiko Nakajima, et al. Time to Progression (TTP) and Response Rate (RR) Are Not Reliable Surrogate Endpoints for Overall Survival (OS) in Hepatocellular Carcinoma (HCC): An Analysis from the Phase 3 RESORCE Trial. AASLD 2018 Abstract 275