编者按：治疗慢性丙型肝炎（简称丙肝）的直接抗病毒药物（DAA）包括基因型（GT）特异药物和泛基因型药物[1]。前者仅对特定基因型如GT1型HCV感染有效，后者则对主要流行的基因型（GT1~6）HCV感染有效。对于GT1型慢丙肝患者，泛基因型药物是否与基因型特异药物同样有效？AASLD2018上，泛基因型药物丙通沙?（索磷布韦/维帕他韦）治疗我国慢丙肝的III期试验数据公布，揭晓了答案——对GT1型的疗效达到100%。

 

GT1型慢丙肝的流行病学和疾病负担

 

根据WHO2017年《全球肝炎报告》[2]，估计2015年全球有7100万HCV感染者，新发感染每年175万例。一项由POLARIS HCV观察协作组完成的模型分析结果[3]显示，GT1是全球主要流行的基因型，比例占44%，其次为GT3型（25%）。

 

不同基因型病毒感染时，疾病进展风险存在差异。中国最多见的HCV亚型，GT1b型，与HCC风险增加有关[4,5]。我国台湾的一项研究显示，GT1b型慢丙肝患者与非GT1b型慢丙肝患者相比，发生HCC的危害比为1.85，GT-1b型患者发生HCC的终生（30-80岁）累积风险为29.7%，显著高于非GT-1b型患者（19.2%）[4]。针对长期前瞻性研究数据的多因素分析显示，GT1b型感染是发生HCC的独立危险因素（危害比3.02）[5]。另外，韩国的一项研究还发现，GT1b型感染与肝损伤从非肝硬化进展到肝硬化状态之间存在显著联系[6]。

 

泛基因型药物对GT1丙肝的疗效

 

在WHO最新指南中，推荐使用泛基因型药物一线治疗[7]，这样就免去了基因分型，简化了治疗流程。那么对GT1患者，泛基因型药物的表现如何？下面以索磷布韦/维帕他韦为例来阐述这一问题。

 

中国III期临床试验数据

 

AASLD2018上报告了SOF/VEL治疗中国GT1~6型、初治或经治、伴或不伴代偿期肝硬化丙型肝炎患者的单臂、开放标签试验结果[8]（摘要号637）。入组患者中20%有肝硬化，18%为经治。队列整体的SVR12为96%。其中，GT1b型患者81例占31%，SVR12为100%（图1）。另外，GT1b型患者中，38%（35例）基线检出NS5A耐药相关变异（RAS）。可见，在我国GT1b型患者中，无论有无代偿期肝硬化、无论基线是否有NS5A RAS，SOF/VEL治疗12周的SVR12均可达到100%。

 

SOF/VEL治疗中国慢丙肝患者的整体安全性和在肝硬化人群中的安全性都很好，严重不良事件发生率＜1%且与试验药物无关。

图1. 索磷布韦维帕他韦治疗中国慢丙肝患者III期临床研究中GT1型患者的SVR12

 

全球III期临床试验发现

 

（1）无肝硬化或伴代偿期肝硬化患者   双盲、安慰剂对照、III期试验ASTRAL-1[9]研究评估了SOF/VEL在GT-1、2、4、5、6型患者中的疗效和安全性。这些患者中22%有肝硬化，34%为经治，44%既往曾使用过DAA治疗。接受SOF/VEL治疗12周的624例患者整体的SVR12达99%，GT1b型患者（118例）的SVR12达99%，GT1a型患者（210例）的SVR12达98%。 

 

（2）失代偿期肝硬化患者   ASTRAL-4研究[10]在Child-Pugh B失代偿期肝硬化患者中开展，分为三个不同治疗方案臂。其中，SOF/VEL治疗12周的SVR12在GT1a型患者和GT1b型患者中为88%和89%，SOF/VEL联合利巴韦林治疗12周的SVR12在GT1a型和GT1b型患者中则达到了94%和100%。总人群最常见的不良事件是疲劳（29%）、恶心（23%）和头痛（22%），联合利巴韦林治疗者最常见的不良事件是贫血（31%）。试验方案的耐受性较好。

 

即便是在合并HIV感染的患者中，根据ASTRAL-5研究[11]的结果，初治和经治、伴或不伴肝硬化、合并HIV感染的GT1a型和GT1b型患者使用SOF/VEL治疗12周的SVR12也分别达到了95%和99%。

 

真实世界研究数据

 

临床实践中SOF/VEL治疗慢性丙肝的疗效和安全性与临床试验数据保持一致[12,13]。本届AASLD上，也有一项真实世界研究（摘要号600）报告了类似的结果[14]。该研究来自意大利，共1429例患者接受了SOF/VEL±利巴韦林治疗12周。其中1319例完成了治疗结束后12周的随访，这些患者中1319例使用的是SOF/VEL治疗，SVR12率如图2。可见，SOF/VEL治疗12周（不联合利巴韦林）在真实世界中的整体SVR12达到了99%，其中GT1型有547例，他们的SVR12为98%。

图2. 意大利真实世界研究中索磷布韦/维帕他韦治疗的SVR12

 

总结

 

2018年更新的WHO丙肝指南推荐首选泛基因型药物治疗丙肝，这是对泛基因型药物疗效和安全性的充分肯定。从上面列举的证据也不难看出，泛基因型药物如丙通沙?（索磷布韦/维帕他韦）不仅是对各种基因型都有效，而且其对于GT1型丙肝的疗效，并不因其不是专门针对GT1型而有所下降，同样能达到很高的SVR，而且其疗效不受肝功能状态影响，在严重肝病患者人群也可应用。

 

参考文献

 

1.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018; J Hepatol, 2018;69: 461–511.

 

2.WHO Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/

 

3.The Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161–176

 

4.Bruno S, Crosignani A, Maisonneuve P et al. Hepatitis C virus genotype 1b as a major risk factor associated with hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a seventeen-year prospective cohort study. Hepatology 2007; 46: 1350–1356.

 

5.Lee MH, Yang HI, Lu SN et al. Hepatitis C virus genotype 1b increases cumulative lifetime risk of hepatocellular carcinoma. Int. J. Cancer 2014; 135: 1119–1126.

 

6.Lee MH, Yang HI, Yuan Y, L’Italien G, Chen CJ. Epidemiology and natural history of hepatitis C virus infection. World J. Gastroenterol. 2014; 20: 9270–9280.

 

7.WHO Guidelines for the care and treatment of persons diagnosed with chronic hepatitis C virus infection. http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018/en/

 

8.Wei L, Xie Q, Huang Y, et al. Safety and Efficacy of Sofosbuvir/Velpatasvir in Genotype 1-6 HCV-Infected Patients in China: Results from a Phase 3 Clinical Trial. AASLD 2018. Poster 637.

 

9.Feld JJ, Jacobson IM, Hezode C, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV gGenotype 1, 2, 4, 5, and 6 infection. N Engl J Med 2015;373:2599–2607.

 

10.Curry MP, O’Leary JG, Bzowej N, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for HCV in patients with decompensated cirrhosis. N Engl J Med 2015;373:2618–2628.

 

11.CWyles D, Brau N, Kottilil S, Daar ES, Ruane P, Workowski K, et al. Sofosbuvir and velpatasvir for the treatment of hepatitis C virus in patients coinfected with human immunodeficiency virus type 1: an open-lLabel, Phase 3 study. Clin Infect Dis 2017;65:6–12.

 

12.Tsai N, Bacon B, Curry M, et al. Utilization of DAA therapies ledipasvir/sofosbuvir and sofosbuvir/velpatasvir in patients with genotype 1 HCV: real-world experience from the TRIO network. J Hepatol 2017;66:S726.

 

13.Landis CS, Sulkowski MS, Reau N, et al. Safety and efficacy of velpatasvir and sofosbuvir-based regimens for the treatment of HCV genotype 1–6: results of the HCVTARGET study. Hepatology 2017;66:587A.Abs.1096

 

14.Mangia A, Minerva N, Valeria P, et al. Real Life Rates of Sustained Virological Response (SVR) Following Treatment with Sofosbuvir/Velpatasvir (SOF/VEL) without Ribavirin (RBV) in Italian Patients with HCV Genotype GT 1-2-3-4-6. AASLD2018. Poster 600