编者按：2018年11月10日，全球肝病领域最具影响力的年度盛会--美国肝病研究学会（AASLD）年会正在旧金山隆重召开。今天大会进入第二天，会场内外人头攒动，各大平行会场内可谓好戏连台。在乙肝治疗方面，小编注意到，大会除了对乙肝治疗新药研究的持续关注，另外对于抗HBV治疗的远期疗效与安全性也是一大热点。现摘译其中具有代表性的几项研究，以飨读者。

 

肝癌风险 | 慢乙肝患者NAs治疗后的肝癌筛查，很有必要！

 

欧洲学者最近发现，慢性乙型肝炎（CHB）患者即使经过长达5年的恩替卡韦 （ETV）或替诺福韦酯 （TDF）治疗，其HCC发病率虽然有所下降，但仍可能继续发展，且不容易被发现。因此，研究者基于PAGE-B研究队列评估了CHB患者接受5年ETV/TDF治疗后发生HCC的影响因素。研究纳入了1951例CHB伴或不伴有代偿性肝硬化的成年白人，1427（73%）人完成>5年的随访，5年结束时未出现HCC（年龄：5:57±13岁，男性：70%，基线肝硬化：26%）。平均随访时间为接受ETV/TDF治疗以来8.1±1.6年（中位数：8.3年）。使用Kaplan-Meier方法分析累积HCC发病率。

 

研究发现，在随访5～13年间，33/1427例（2.3％）患者发生HCC，第6、7、8、10、13年时的累积发病率分别为0.7％、1.8％、2.4％、3.2％和3.8％。在多因素Cox回归分析中，只有年龄、基线或第5年时肝硬化与5～13年期间发生HCC相关。5年后，HCC仅发生于>50岁的患者（33/992，3.3%），435例≤50岁的患者中未见HCC（P<0.001）。在≤50岁的患者中，62/429 （15%）或8/254 （3%）在基线或第5年时出现肝硬化；在>50岁的患者中，308/963（32%）或70/676（10%）在基线或第5年时出现肝硬化。

 

658例基线时非肝硬化患者6、8、10年的HCC发病率（0.6%、1.7%、2.0%）低于206例第5年时发生肝硬化逆转（stiffness <12 kPa）的患者（1.0%、5.1%、8.0%；P=0.001）或66例仍然维持肝硬化的患者（1.5%、7.0%; P=0.005）。HCC发病率在后两个亚组没有差异（P＝0.657）。如果不考虑肝硬化，第5年时HCC发生与年龄和血小板<150×109/L有关。在>50岁的患者中，血小板<150×109/L和≥150×109/L的患者其6、8、10年HCC发生率分别为1.3%、5%、8.9%和0.8%、3.1%、3.8%（P=0.037）。

 

基于上述结果，研究者认为在ETV/TDF治疗5年后，HCC似乎只在50岁以上的患者中发生。第5年时肝硬化的弹性逆向恢复似乎并不降低HCC风险。血小板无法用于判断5年后是否可以将患者排除在HCC监测之外，因为任何血小板亚组的HCC年度风险率都大于0.2%，这是有具有成本效益的HCC监测的阈值。因此，所有年龄>50岁和少数≤50岁的肝硬化患者应继续接受HCC监测。

 

转换治疗 | EASL乙肝指南验证：TDF长期治疗的乙肝患者转换治疗的相关标准

 

2017年EASL临床实践指南推荐：对于60岁以上、合并有骨病患者或肾病患者的CHB患者，建议用丙酚替诺福韦（TAF）或ETV代替TDF治疗。意大利米兰大学Alessandro Loglio等开展了相关研究，旨在确定目前两个欧洲中心中接受过TDF治疗、需转换药物来预防或减少骨和肾脏毒性的CHB患者的比例。

 

研究连续性纳入于2017年12月31日之前接受TDF治疗的CHB患者，结果发现，565例入选患者平均年龄62岁（18-91岁），92%为白人，92%为HBeAg阴性，77%为D型，75%为男性，40%为肝硬化患者，33%为动脉高血压患者，10%为糖尿病，53%以前曾接受LAM或ADV治疗。他们接受TDF治疗的均值为96个月（3~149），其中33%减少了每日剂量，随后65%的患者GFR减少，35%的患者出现高磷酸盐尿。258例未接受NAs治疗的受试者开始接受245 mg/day的TDF治疗，其中42例患者（16%）在38个月后减少了剂量。在所有入选人群中，21%的患者GFR<60mL/min（77%已减少了TDF剂量），19%有低血清磷酸盐，6%白蛋白尿增加，6%有中度试纸条蛋白尿。4%的患者Vit D＜15 ng/mL，20%的患者PTH升高，13%患有骨质疏松，62%从第49个月（1-221）开始补充维生素D。

 

应用EASL 2017乙肝指南标准，55%例＞60岁，17%例患有骨质疏松或接受激素治疗，36%例患有肾脏疾病。总体而言，66%至少符合1个标准，8%符合3个标准，12%符合年龄和骨骼标准，10%符合骨骼和肾脏标准。28%既符合年龄标准也符合肾脏标准。

 

研究得出结论，真实生活环境中，有相当比例的长期接受TDF治疗的CHB患者满足EASL2017乙肝指南建议，转而接受ETV或TAF治疗。并且，在这此类患者中，多数由于肾功能的改变而需要减少TDF剂量。

 

停药 | HBeAg阴性患者NAs长期治疗后停药，维持应答有限

 

CHB患者常常需要接受NAs的终身治疗。来自加拿大多伦多的研究者开展了一项前瞻性随机对照试验，评估了ETV/TDF长期治疗后停药的患者维持应答的比例。该研究纳入了多伦多肝病中心接受ETV/TDF治疗≥1年并获得病毒学抑制（定义为：HBeAg阳性患者的HBeAg血清转化，并且未检测到HBV DNA≥12个月；HBeAg阴性患者未检测到HBV DNA≥36个月）的患者。按2:1的比例随机让患者停止NA治疗或继续治疗72周。对HBV DNA>20,000 IU/mL、HBeAg血清逆转或HBV DNA>2000且ALT>5×ULN（临床复发）的患者进行重新治疗。随访48周时评估两组的持续应答（HBeAg阴性、HBV DNA＜2000 IU/mL和正常ALT。

 

结果显示，在67例登记患者中（60%为男性，97%为亚洲人），45例（67%）患者停止NAs治疗，22例（33%）继续接受NAs治疗。随机化时，NAs治疗的平均持续时间为8年，HBsAg水平为3.0log IU/mL。48周时，在11/45（24%）停止治疗的患者中和22/22（100%）继续治疗的患者中观察到持续应答（见下图）。停止治疗组中24/45（53%）的患者继续维持正常ALT值和HBeAg阴性状态。14例患者（21%）为ALT＞10× ULN，另外7例（10%）为ALT> 5× ULN。两例患者出现了HBsAg消失（每组1例）。停止治疗组与持续治疗组从随机化到48周期间HBsAg平均下降值为0.1（0.0-0.3）vs 0.0（0.0-0.1）log IU/mL，与停止治疗后ALT峰值无关。

 

在停止治疗的患者中，13/45（29%）需要在48周时再次治疗（6例有病毒学复发>20,000 IU/mL，7例有临床复发，其中1例有HBeAg血清逆转）。再次治疗的中位（范围）时间为12周（10~30）。无患者出现肝失代偿或死亡。

 

基于上述结果，研究者认为，在停止NA治疗48周后，仅24%的患者维持应答，而74%的患者出现复发。停药组HBsAg水平略有下降，与NA持续治疗组无明显差异。这项主要以亚洲人群为研究对象的前瞻性研究结果显示停止NA治疗不会带来额外益处。第72周的结果将在会议上公布。

 

预后预测 | 治疗中期终点对HBeAg阳性慢性乙肝转归影响的综合分析

 

按照当前国际上的各大乙肝指南，ALT、病毒学应答（VR）和HBeAg血清学清除可作为HBeAg阳性CHB患者抗病毒治疗期间需要达到的中期终点（intermediate endpoints）。然而，在高效抗病毒药物时代，这些中期终点对于远期预后的影响尚未明确。来自韩国蔚山大学医学院的Young-Suk Lim报道了一项研究，他们纳入了2007年至2016年在韩国一家三级转诊医院2630例HBeAg阳性、接受ETV/TDF初始治疗的CHB患者。

 

患者平均年龄为45.1岁，男性1712例（65.1%）。肝硬化患者有1018例（38.7%）。中位随访期为5.1年，2318（88.1%）ALT复常，2341（89.0%）获得VR，1102（41.9%）获得HBeAg血清学清除。

 

分析表明：在1年的界标分析中，ALT正常与HCC降低的风险显著相关（P<0.001），而VR的实现不是HCC的显著预测因素。在2年的界标分析中，ALT复常仍然是HCC风险降低的重要因素（P<0.001），而VR和HBeAg血清学清除与HCC风险的降低的相关性无统计学意义（P值分别为0.97和0.13）。

 

采用时间依赖性Cox模型的多因素分析显示，治疗期间ALT复常与HCC风险降低独立相关（aHR=0.44，95%CI：0.32-0.60，P<0.001），而HBeAg血清学清除和VR不是预测HCC发生发展的显著性因素。在基线因素中，较大的年龄、高ALT水平、低白蛋白和肝硬化是HCC发生发展的独立预测因素。

 

基于上述结果，研究认为在ETV/TDF治疗的HBeAg阳性CHB患者的大型队列中，治疗中期的ALT复常是预测HCC发展的唯一独立替代性指标。

 

原文链接：

 

1.Prediction and Need for Surveillance of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Development after the First 5 Years of Entecavir (ETV) or Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) Therapy in Caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients of the PAGE-B Cohort. AASLD 2018 Abstract 0017

 

2.Validation of the Easl 2017 Clinical Practice Guidelines Criteria for Switching HBV Patients LONG-TERM Treated with Tdf to Etv or Taf. AASLD 2018 Abstract 0269

 

3.Limited Sustained Response and Lack of HBsAg Decline after Stopping Long-Term Nucleos(t)Ide Analogue Therapy in Hbeag Negative Patients with Chronic Hepatitis B: Results of a Prospective, Randomized, Open-Label Phase IV Trial. AASLD 2018 Abstract 0268

 

4.Comprehensive Analysis for the Impact of on-Treatment Intermediate Endpoints on Outcomes of Hbeag (+) Chronic Hepatitis B. AASLD 2018 Abstract 0267