编者按：2018年9月14~17日，第十二届国际肝癌协会（ILCA）年会在英国伦敦盛大召开。来自44个国家/地区的800多名专家、学者齐聚一堂，成为有史以来参会人数最高的一次肝癌领域的顶级学术盛宴。在14日的全体大会上，多项临床研究脱颖而出，成为本届盛会的亮点内容。现将各项研究成果介绍如下，以飨读者。
“强强联合”：阿特珠单抗+贝伐单抗治疗HCC安全有效
进展期肝细胞癌（HCC）是死亡率最高的实体肿瘤，目前治疗远未满足HCC患者的医疗需求。已有研究表明，应用PD-L1/PD-1免疫检查点抑制剂或血管生成抑制剂贝伐单抗单一药物治疗，对HCC具有一定临床效果。抗PD-L1 抗体阿特珠单抗与PD-1和B7.1相互作用，阻断PD-L1，恢复T细胞的抗肿瘤活性，而抗VEGF药物贝伐单抗可以增加DC成熟度，增加肿瘤中的T细胞浸润，减少MDSCs和Tregs浸润，这些作用机制为应用阿特珠单抗+贝伐单抗联合治疗提供了强力的科学依据。贝伐单抗的附加免疫调节作用可导致有利的肿瘤微环境，反过来可加强阿特珠单抗的效果，应用二者联合治疗，与单一药物相比，可产生更强的临床获益。
在第12届ILCA年会上，美国华盛顿乔治城大学医学中心Aiwu Ruth He等交流了联合应用阿特珠单抗+贝伐单抗治疗HCC的Ⅰb期研究初步结果，患者对阿特珠单抗+贝伐单抗治疗的耐受性良好，除了每种药物的不良反应之外，没有发生新的安全性问题；确认的应答率为62%，表明联合应用阿特珠单抗+贝伐单抗治疗，对HCC具有临床协同效应。
该项Ⅰb期研究纳入不能切除或发生转移、未接受过全身治疗的HCC患者，每3周，静脉应用1200 mg阿特珠单抗+ 15 mg/kg贝伐单抗，直至发生临床失效或不能接受的毒性，研究的主要目的为评估阿特珠单抗+贝伐单抗的安全性和耐受性，次要疗效终点包括客观应答率（ORR）、无进展的生存期（PFS）、应答持续时间（DOR）、根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的至疾病进展的时间（TTP）和总生存期（OS）。
结果，至2017年10月24日数据截止日期，对26例患者进行安全性评估。21例（81%）患者发生治疗相关的不良事件（AE），9例（35%）患者发生治疗相关的3-4级AE，高血压为最常见的治疗相关性3-4级AE，发生于5例（19%）患者，未报告治疗相关的5级AE，2例（8%）患者经历3次治疗相关的3级严重AE（自身免疫性脑炎、精神状态改变和腹内出血），3例（12%）患者发生需要糖皮质激素治疗的免疫相关性AE。
对21例患者进行疗效评估，至少随访16周，中数生存随访8.3个月。无论HCC的病因、地区（亚洲或美国）、基线甲胎蛋白水平（(≥或< 400 ng/mL）或肝外肿瘤扩散，13例（62%）患者发生确认的部分应答，尚未达到PFS、DOR、TTP和OS的估算中值。
“新药研究”：卡博替尼对比安慰剂可改善HBV相关进展期肝癌的转归
全球范围内，至少有50%原发性肝癌的病因为HBV感染，在亚洲和撒哈拉以南非洲地区，HBV感染是HCC的主要病因。卡博替尼为MET、VEGFR和AXL抑制剂，3期CELESTIAL试验表明，对于经治的进展期HCC患者，应用卡博替尼和安慰剂治疗相比，可以显著延长总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），卡博替尼组与安慰剂组的中数OS分别为10.2个月和8.0个月（HR：0.76，95% CI：0.63-0.92，P=0.0049），中数PFS分别为5.2个月和1.9个月（HR：0.44，95% CI：0.36-0.52，P<0.0001）。
英国伦敦皇家自由医院Tim Meyer等报告了HBV感染HCC患者应用卡博替尼对比安慰剂治疗的转归，与安慰剂治疗相比，应用卡博替尼治疗可以延长HBV感染HCC患者的OS和PFS，然而，与整体研究人群相比，卡博替尼组与安慰剂组HBV感染HCC患者的中数OS均缩短。
适合入选研究的患者具有HCC的病理诊断，Child-Pugh评分为A级，东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）≤1，并且之前必须接受过索拉非尼治疗。根据病因（HBV、HCV感染或其他病因）、地理区域和肿瘤范围进行分层，707例患者以2:1的比例，随机分组，接受卡博替尼（60 mg/d）或安慰剂治疗，对病因为HBV感染患者的疗效和安全性转归进行分析。
结果，卡博替尼组178例（38%）和安慰剂组89例（38%）HCC患者的病因为HBV感染，HBV感染HCC患者来自亚洲、欧洲和北美的比例分别为52%、27%和18%。与安慰剂治疗相比，应用卡博替尼治疗可以显著延长HBV感染HCC患者的OS和PFS，卡博替尼组与安慰剂组的中数OS分别为9.7个月和6.1个月（HR：0.69，95% CI：0.51-0.94），中数PFS分别为4.4个月和1.8个月（HR：0.31，95% CI：0.23-0.42）。
174例患者具有血清学结果，卡博替尼组95/116例（82%）患者和安慰剂组52/58例（90%）患者为HBsAg+/HBcAb+，卡博替尼组20/116例（17%）患者和安慰剂组6/58例（10%）患者为HBsAg-/HBcAb+，卡博替尼组与安慰剂组血清学为HBsAg+/HBcAb+患者的中数OS分别为8.9个月和5.5个月（HR：0.58，95% CI：0.37-0.89），中数PFS分别为4.3个月和1.8个月（HR：0.40，95% CI：0.27-0.61）。卡博替尼组与安慰剂组HBV感染HCC患者分别有79%和84%同时接受逆转录酶抑制剂治疗。卡博替尼组与安慰剂组所观察到的的3/4级不良事件均与整体人群一致。
索拉非尼±TACE疗效和安全性比较：多中心随机对照Ⅲ期STAH试验结果
索拉非尼是进展期HCC患者的标准一线治疗，常规肝动脉化疗栓塞术（TACE）是对不能切除HCC的有效治疗措施。一项Ⅱ期研究已经表明，索拉非尼+常规TACE联合治疗，倾向于可以改善HCC患者的预后。在本届ILCA年会上，韩国国立癌症中心肝癌中心Joong-Won Park等交流的一项研究表明，对于进展期HCC患者，与索拉非尼单药治疗相比，应用索拉非尼+常规TACE联合治疗并未使总生存期（OS）显著延长，然而，联合治疗可以显著延长至疾病进展的时间（TTP）和无进展生存期（PFS），提高肿瘤应答率（TRR），在接受索拉非尼+常规TACE联合治疗的患者中，生存获益主要见于接受常规TACE的次数为2次或以上者。
由研究者发起的该项Ⅲ期试验根据改良的国际抗癌联盟肿瘤分期、血管浸润的范围、Child-Pugh评分和血清甲胎蛋白水平，以1:1的比例，将进展期HCC患者随机分为2组，应用索拉非尼+常规TACE联合治疗或索拉非尼单药治疗，两组患者在分组后3天内开始接受索拉非尼治疗（800 mg/d），联合治疗组患者除了接受索拉非尼治疗之外，在7-21天内接受常规TACE联合治疗，必要时，重复接受常规TACE治疗，研究持续至发生疾病进展或观察到不能接受的毒性，主要终点为OS，次要终点包括TTP、PFS、TRR和安全性，对进展期HCC患者接受索拉非尼+常规TACE联合治疗的效果进行评估。
结果，2013年1月-2015年12月，从韩国的13家医院纳入339例患者，最后一例患者于2017年6月完成试验。两组患者的基线特征具有良好的可比性，联合治疗组和索拉非尼单药治疗组的中数OS分别为12.8个月和10.8个月[风险比（HR）：0.91，90% CI：0.69-1.21，P=0.290]，中数TTP分别为5.3个月和3.5个月（HR：0.67，90% CI：0.53-0.85，P=0.003），中数PFS分别为5.2个月和3.6个月（HR：0.73，90% CI：0.59-0.91，P=0.01），TRR分别为60.6%和47.3%（P=0.005）。
联合治疗组和索拉非尼单药治疗组的严重不良事件（AE）发生率分别为33.3%和19.8%（P=0.006），两组患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高、高胆红素血症、腹水、血小板减少、厌食、低钠血症、手足皮肤反应、脑病和腹泻等3级AE的发生率分别为：20.3%和3.6%、11.8%和3.0%、11.8%和4.2%、7.2%和1.2%、7.2%和1.2%、5.2%和0%（P<0.05）、10.5%和11.4%、5.2%和1.2%以及5.2%和4.2%。亚组分析表明，索拉非尼+常规TACE联合治疗组与索拉非尼单药治疗组相比，接受常规TACE的次数为2次或以上者（46.4%）可以得到生存获益（18.6个月对比10.8个月，HR：0.58，95% CI：0.40-0.82，P=0.006）。
生存期替代指标？--早期“停止规则”提升研发效率
HCC患者接受TACE治疗后的生存期延长，在基于TACE的试验中，如果以总生存期（OS）作为主要终点，需要对患者进行长期随访，为了最大限度地提高药物研发效率，迫切需要OS的替代终点，可以用于Ⅱ期试验，或者作为早期停止的规则用于Ⅲ期试验。
英国伦敦皇家自由医院Tim Meyer等报告了利用前瞻性TACE 2数据，对PFS和OS相关性进行分析的结果，对于参与TACE试验的治疗患者，推荐应用6个月时的无进展生存期（PFS）辨别阈值，作为实用的OS替代终点。
TACE 2是一项多中心安慰剂对照随机3期试验，从英国20家医院纳入不能切除、局限于肝脏的HCC患者，按照1:1的比例，将患者随机分组至索拉非尼或匹配的安慰剂治疗，2-5周后，进行载药微球（DEB）TACE治疗，第10周时，对患者进行第一次评估扫描，然后，每3个月一次，进行评估扫描，必要时，重复进行DEB TACE治疗。通过实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）和改良的RECIST（mRECIST），对影像学资料进行评估，通过RECIST 1.1，对主要的PFS终点进行定义。根据PFS，对患者进行分组，根据应用于3个月、4个月和6个月的各个PFS切点值，将患者分为两类，应用Kaplan Meier方法估算OS，应用Cox模型估算风险比（HR），应用Harrell’s C指数，判断组间的辨别力，只对随访时间至少为18个月的患者进行分析。
结果，对313例中的227例（73%）患者生存随访至少18个月，包括DEB TACE+索拉非尼组114例和DEB TACE+安慰剂组113例患者，总体上，87%为男性，60%的体力状况评分（PS）为1分，80%为肝硬化患者，10%为HBV感染，23%为HCV感染，45%为酒精性肝病，中数甲胎蛋白（AFP）水平为25 ng/ml，67%为多个病灶，41%为累积两叶，中数OS和PFS分别为19.5个月和7.7个月。联合应用DEB TACE+索拉非尼治疗，与DEB TACE+安慰剂治疗相比，并未延长患者的PFS或OS。
分别有227例和219例患者有完整的影像学资料，适合进行RECIST 1.1或mRECIST评估。PFS超出RECIST 1.1和mRECIST评估阈值的患者与低于阈值者相比，OS显著延长，根据6个月时RECIST 1.1评估的PFS切点值，对组间OS的辨别力水平最高。
参考文献：
1. Aiwu Ruth He, Baek-Yeol Ryoo, Kyung-Hun Lee, et al. Preliminary Safety and Clinical Activity Results from a Phase Ib Study of Atezolizumab +Bevacizumab in Hepatocellular Carcinoma. ILCA2018 O-011
2. Tim Meyer, Ari Baron, John Gordan, et al. Outcomes in Patients (pts) with Hepatitis B Virus (HBV) in the Phase 3 CELESTIAL Trial of Cabozantinib (C) versus Placebo (P) in Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC). ILCA2018 O-012
3. Joong-Won Park, Yoon Jun Kim, Do Young Kim, et al. Sorafenib with versus without Concurrent Conventional Transarterial Chemoembolization (Ctace) in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC): Results from a Multicenter, Open-Label, Randomized, Controlled Phase III STAH Trial. ILCA2018 O-013
4. Tim Meyer, Daniel Palmer, Yuk Ting Ma, et al. Progression Free Survival as a Surrogate Marker for Survival in Patients Treated with TACE: a Sub-Study of the TACE 2 Trial. ILCA2018 O-015