编者按：在丙型肝炎的干扰素治疗时代，大家就知道持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）意味着根除病毒，并且与肝组织学改善，全因死亡率下降、肝脏相关死亡率下降和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）新发风险下降等长期预后改善有关[1]。但由于干扰素疗效和安全性的限制，取得SVR并不容易。直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAA）的成功打破了这一限制，广大丙型肝炎患者有望摆脱肝炎、肝硬化、肝癌的旧“三部曲”，迎来治疗取得高SVR、肝组织学改善、长期预后改善的新“三部曲”。第53届欧洲肝脏研究学会年会（EASL2018）上报告的多项研究巩固了这一观点。

 

肝硬化人群经DAA治疗取得SVR后CTP分级持续改善：来自吉利德肝硬化注册研究的结果

 

意大利Casa Sollievo della Sofferenza医院Alessandra Mangia报告了吉利德肝硬化注册研究的中期分析数据[2]，评估了代偿和失代偿期肝硬化患者使用基于索磷布韦（sofosbuvir，SOF）的方案治疗后的长期预后。

 

这项研究纳入了在临床试验或临床实践中接受基于SOF的无干扰素方案治疗并获得SVR的肝硬化患者。入组后患者每24周复诊，计划随访5年，随访期间进行实验室、临床和放射学检查，评估SVR的持久性和肝脏疾病的临床进展[包括HCC、Child-Pugh得分（CTP）、MELD得分、肝脏失代偿表现、肝纤维化、移植和死亡]。截止2017年12月5日，共纳入1245例患者（CTP A级1039例，CTP B/C级206例），这些患者自获得SVR到入组本研究的中位时间间隔为30周（CTP A）和44周（CTP B/C）。随访中位时间71周（＜1周至146周）。

 

SVR持久  随访期间，99.9%的患者保持着SVR，未观察到延迟复发病例（仅有1例患者因再次感染而在治疗结束后96周再次检测到病毒）。

 

失代偿期肝硬化患者CTP分级改善  总体而言，治疗前为CTP A级的肝硬化患者分级维持不变（96周时仍有99%），而治疗前为失代偿期肝硬化（CTP B/C）的患者大部分都表现出持续的明显改善（图1）。

 

Mangia博士告诉记者：“过去的数据表明，DAA治疗后肝细胞癌的发生率降低了70%。这是一个非常重要的成就。而在本次会议上，我们的观察数据显示在使用基于索磷布韦的方案治疗成功后，肝脏失代偿的发生也减少。本研究显示，CTP B/C级失代偿期肝硬化患者治疗后69%可转变为代偿期CTP A级。尽管并非所有失代偿期肝硬化患者都能受益于SVR--目前正在探索肝病无法逆转的节点，但是可以预期的是，只有少数患者无法受益，因为大多数患者在获得SVR后都表现出结局改善”。

图1. 获得SVR的失代偿期肝硬化患者随访期间CTP分级持续改善

 

肝硬度改善  肝脏硬度的改善主要见于治疗后早期，随后一直保持。

 

HCC新发率显著下降  肝硬化患者经基于SOF的方案治疗并获得SVR后，很少发生HCC，即便发生也多见于失代偿期肝硬化人群。暴露校正的HCC发生率为1.04/100患者-年（CTP A）和5.23/100患者-年（CTP B/C），图2。

图2. 肝硬化患者治疗获得SVR后的HCC Kaplan-Meier曲线分析

 

中度肝纤维化患者经DAA治疗取得SVR后罕有发生肝脏相关事件和HCC：来自吉利德SVR注册研究的结果

 

来自吉利德SVR注册研究的既往报道[3]显示，无肝纤维化或肝纤维化程度轻微（F0-1）的患者在接受DAA治疗并取得SVR后，很少发生肝脏相关事件，并且随访144周没有患者发生HCC。在EASL2018上，德国法兰克福大学Stefan Zeuzem报告了该研究中有关中度肝纤维化（F2-3）患者的分析结论[4]。

 

研究分析的对象为治疗前经FibroTest判定为F2级或F3级肝纤维化、在接受基于SOF的无干扰素方案治疗后取得SVR的丙型肝炎患者。随访3年，每24周复查，评估其肝脏疾病的临床进展，包括黄疸、腹水、肝性脑病、静脉曲张和肝细胞癌征象，并进行相关实验室检查。最终纳入分析1490例F2期患者和858例F3期患者。

 

肝脏相关事件罕见  F2期和F3期患者的中位随访时间分别为2.5年（0-3.8年）和2.3年（0-3.3年）。随访期间的肝脏相关事件非常罕见：F2期患者中出现7例，F3期患者中出现21例。不过，用其他肝纤维化评估方法判定为肝硬化的患者发生肝脏相关事件的可能性更大。

 

新发HCC罕见  F2期患者和F3期患者中分别报告了2例和5例新发HCC，HCC的暴露校正发病率分别为0.06/100患者-年和0.25/100患者-年（图3）。

图3. 中度肝纤维化患者治疗获得SVR后的HCC Kaplan-Meier曲线分析

 

SVR持久  随访期间，累积有4例F2期患者和3例F3期患者发生病毒学失败，但除1例患者外，其他均有明确的再感染证据。因此，随访144周，SVR的维持率分别为100%（F2期）和99.9%（F3期）

 

其他指标  ALT、AST、胆红素、白蛋白、凝血时间、血小板等指标正常，与基线水平相当。随访期间仅报道1例肝脏相关死亡病例，该病例为F3期肝纤维化患者，于治疗后259天诊断为HCC。

 

作者认为，上述结果说明F2/3期患者在基于索磷布韦的DAA方案治疗取得SVR后，肝病进展率很低，提示了早期治疗的重要意义。

 

无论DAA或IFN治疗，均需关注肝硬化患者取得SVR后的管理

 

随着DAA应用经验的丰富，有关其SVR的持久性和治疗的长期获益的证据越来越多。Mania博士表示，不管是干扰素还是DAA，应用后取得的持续病毒学应答并无区别，但有了DAA，我们就可以将治疗扩大到那些因病情严重而没有干扰素适应证的患者（包括失代偿期患者）。

 

但Mania博士提示大家，“除非将来发现能够预示肝细胞癌零风险的预测因素，否则对于获得SVR的肝硬化患者，我们仍应继续观察、保持积极的监测，给予超声检查--就像在DAA出现前（在干扰素时代时）我们常做的那样”。

 

对于有数据显示肝细胞癌的发生率增加这一现象，Mania分析认为，这可能与接受DAA治疗的患者的特征有关。例如，有肝癌高风险的失代偿期肝硬化患者这类既往无法使用IFN治疗的患者现在都可接受DAA治疗。另外，最初报告的DAA治疗后HCC发生率增加的原因其实是因为最早接受这些口服方案治疗的患者都是处于肝病很晚阶段、对治疗需求更大的患者。

 

总之，目前已经有比较充分的长期数据来证实DAA治疗后SVR的持久性以及取得SVR后患者临床结局的改善。鉴于目前清除病毒尚无法彻底消除肝硬化患者的HCC风险，这类人群取得SVR后仍需注意通过超声或其他手段监测HCC风险。

 

参考文献

 

1.European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. J Hepatol (2018), https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.026.

 

2.Mangia A, Lawitz E, Gane Ed, et al. Long-Term Follow-up of Patients with Chronic HCV Infection and Compensated or Decompensated Cir-rhosis Following Treatment with Sofosbuvir-Based Regimens. EASL2018, Paris. GS-018

 

3.Xu F, et al. All-Cause Mortality and Progression Risks to Hepatic Decompensation and Hepatocellular Carcinoma in Patients Infected With Hepatitis C Virus. Ciln Infect Dis. 2016; 62:289-297.

 

4.Zeuzem S, Buti M, Gane Ed, et al. Long-Term Follow Up of Patients with Chronic HCV and F2 or F3 Fibrosis after Achieving SVR with DAA-Based Therapy: Results from the Gilead SVR Registry. EASL2018, Paris. FRI-366