陆伦根 陈柳莹  

 

上海交通大学附属第一人民医院消化科

 

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病。主要临床表现为乏力和皮肤瘙痒；病理改变主要表现为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，最终可发展至肝硬化。临床上大多数患者是由于肝功能异常而就诊，并且肝酶学的异常（ALP、GGT明显升高）是PBC诊断的重要条件之一，生物化学应答也是评价PBC治疗效果的重要指标。大多数PBC患者在明确诊断时处于疾病初期，依据肝生化这一便捷、无创的检查指标来预测疾病的进展具有重要的临床意义。APASL2018上，Hansen等的研究为我们的临床工作提供了有力的支持[1]。

 

研究概述

 

Hansen等从来自12个国家19个肝脏中心的超过6000例PBC患者中筛选出了2097例诊断时为PBC早前阶段（胆红素和白蛋白均正常）的患者。其中92%为女性患者，84%应用了熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治疗，中位随访时间为7.7年(IQR：4.0-11.9）。随访终点为患者出现肝硬化失代偿、肝癌、肝移植或死亡的不良临床事件。

 

在随访过程中有1084例患者进入了PBC中期阶段（出现胆红素或白蛋白的异常），其中有238例患者继续发展进展至PBC晚期阶段（胆红素和白蛋白均异常）。在随访的第1、3、5年进入PBC中期、晚期阶段患者的比例分别为14%、33.8%、46.1%及4.8%、16.9%、20.7%。一共有301例患者出现了不良临床事件，到预定随访终点。

 

随访过程中始终处于PBC初期阶段的患者预后良好，10年的生存率大于90%；进展至PBC中期的患者1、3、5年的生存率分别为98%、94.3%和90.1%；而进展至PBC晚期的患者1、3、5年的生存率分别为91.2%、72.6%和59.1%。

 

COX比例风险模型表明，在去除年龄、性别、应用UDCA治疗、患病时间、碱性磷酸酶水平、血小板计数的影响后，PBC中期阶段不良临床事件的发生风险为PBC初期阶段的3.3倍，HR为3.3（2.4-4.6）；PBC晚期阶段不良临床事件的发生风险为PBC中期阶段的4.7倍，HR为4.7（3.7-6.1）。

 

点评

 

基于欧洲及北美洲8个国家的15个肝脏中心的PBC患者长期随访队列数据库，有研究者从中筛选出4119例应用UDCA治疗的患者，分析表明开始UDCA治疗的年龄、治疗1 年后的胆红素、白蛋白、碱性磷酸酶、血小板计数是死亡和肝移植的独立预测因素[2]。另一项研究从中筛选出符合欧美诊断标准的应用及未应用UDCA治疗的4845例患者，发现碱性磷酸酶及胆红素与患者的预后相关。基线、随访1年及5年的碱性磷酸酶及胆红素水平越高，不良临床事件（肝移植、死亡）的发生风险也随之升高。随访一年后，胆红素异常合并碱性磷酸酶大于正常值上限2倍的患者预后最差[3]。这些研究都表明肝酶、反应肝细胞合成及代谢功能的生化指标对PBC患者的预后具有重要意义。

 

尽管近年来对PBC的研究不断深入，但该领域仍面临诸多问题和挑战。虽然存在一些遗传及环境危险因素，PBC的病因和发病机制尚未完全阐明。我国仍缺乏PBC的系统流行病学资料。UDCA是PBC患者的一线用药，也是唯一被美国食品和药品管理局（FDA）批准的药物。该药可显著改善PBC患者的肝脏生化指标，且对提高患者的远期生存期有明显益处，但是对UDCA 生物化学应答欠佳的患者，目前尚无确切有效的治疗方法[4]，可尝试用其他的药物（如奥贝胆酸或非诺贝特类药物等）和治疗方法。PBC患者的早期预后判断对于临床治疗具有重要意义，本研究基于胆红素和白蛋白的预后分群简便、有效，对于临床路径的选择有一定指导意义。

 

参考文献：

 

[1] Hansen BE, Goet J, Gatselis NK, et al. The increasing risk of clinical events of primary biliary cholangitis patients presenting with early biochemical disease stage - the experience of the Global PBC Study Group. APASL2018. O-CHOL-02.

 

[2]Lammers W J, Hirschfield G M, Corpechot C, et al. Development and Validation of a Scoring System to Predict Outcomes of Patients With Primary Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxycholic Acid Therapy [J]. Gastroenterology, 2015, 149(7): 1804-12 e4.

 

[3]Lammers W J, Van Buuren H R, Hirschfield G M, et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study [J]. Gastroenterology, 2014, 147(6): 1338-49 e5; quiz e15.

 

[4]Lleo A, Marzorati S, Anaya J M, et al. Primary biliary cholangitis: a comprehensive overview [J]. Hepatology international, 2017, 11(6): 485-99.