编者按：恩替卡韦是治疗慢性乙型肝炎病毒感染的一线药物，在全世界特别是中国被广泛用于临床治疗乙型肝炎相关的肝脏疾病，包括在成人和儿童中使用。恩替卡韦在既往的临床试验及真实世界治疗中皆疗效良好、安全可靠。但对于需要口服抗病毒药物超过5年甚至10年的大多数乙肝患者来说，其对于长期终点事件的改善、远期安全性仍需要大型可靠的的临床研究数据进一步验证。

 

在本次第68届美国肝病研究学会（AASLD）年会上，来自广州南方医科大学南方医院肝病中心的侯金林教授代表Realm研究组报告了一项来自全球24个国家的299家研究中心的恩替卡韦十年长期随访研究结果。

 

REALM研究（080研究）是国际上样本量最大、随访时间最长的一项前瞻性、随机、开放标签的观察性研究，也是自核苷类似物抗病毒药物诞生以来最为重要的研究之一。

 

全球一共有12,522例慢性乙型肝炎和肝硬化受试者通过1:1随机分配接受恩替卡韦（ETV）或其他口服抗病毒药物（治疗方案由研究者决策）进行抗病毒治疗，并进行为期10年随访，以观察及对比不同核苷类似物治疗的长期结局。研究的主要终点是临床终点事件发生率（COEs）包括：①恶性肿瘤；②肝脏相关的HBV疾病进展；③全因死亡。次要终点是非HCC恶性肿瘤、肝癌和肝脏相关死亡的COE发生率。

 

最终，6216例患者接受ETV治疗，4482例完成研究；6162例患者接受非ETV治疗，其中3993例完成研究。基线时，54%为HBeAg阳性慢乙型肝炎患者，20%存在肝硬化；84%为亚洲人，13%为白种人。其中，中国参与该项研究的50家中心共纳入并随访了5333例受试者，占到43%。

 

ETV治疗组和非ETV治疗组初始治疗时间分别为86个月和78个月；平均治疗77个月后，ETV治疗组中6%的患者转换为非ETV治疗；平均治疗48个月后非ETV治疗组中12%的患者转换为ETV治疗或ETV联合治疗。

 

研究结果显示，两组治疗组间的COEs发生率没有统计学显著差异，校正基线协变量后，研究结果仍然保持一致。ETV组中报告了12例（0.2%）药物相关的严重不良事件，非ETV组报告了50例（0.8%）药物相关的严重不良事件；非ETV组最常见的不良事件是肌肉骨骼（n = 24）或神经事件（n = 5）。

 

历史性意义

 

已有许多证据表明，对于慢性乙型肝炎活动的患者，维持口服药物抗乙肝病毒治疗能有效减少肝脏相关终点事件的发生，其中包括有效降低乙肝相关肝癌的风险，但每日服用该药物并维持长达数年，是否仍为安全一直是业界极为关注的问题。Realm研究有效表明恩替卡韦在长达10年的治疗中并不增加非肝脏肿瘤的发生，及神经肌肉和骨骼等药物相关严重不良事件的风险，其安全性优于其他抗病毒药物。

 

另一方面，建立长期规范抗病毒治疗的大型队列一直是开展乙型肝炎相关临床和转化医学研究的重要模式，REALM研究队列的维持和相关数据的不断积累对于我国肝病专家研究各种未解决的乙型肝炎相关问题也至关重要。

 

全球REALM研究第一阶段在2016年结束。其中中国亚研究的患者队列将移交为研究者发起的REALMSON研究。REALSON研究将继续延长该队列4～5年的治疗和随访研究。这对于提供核苷（酸）类似物治疗队列长期治疗后的结局，探索更多与抗病毒治疗疗效相关的影响因素，以及促使当地政府及医疗专家了解当前CHB治疗现状，以进一步制订相应的政策等方面将发挥重要作用。

 

进一步研究计划

 

作为该项研究中国亚研究组的主要研究者，侯金林教授介绍到，在未来，他们将继续扎实的回归临床研究，进一步完善真实世界临床队列研究的顶层设计，以终为始，建设全球性和全国性多中心、大样本和长期随访的临床队列，搭建起临床协作网络平台。他坚信，未来通过该平台逐步展现的资源整合的优势，将能贡献更多有价值的科研成果。

 

Realm项目中国亚研究的结果将在明年印度的亚太肝病学会年会上公布，该项亚研究将进一步公布更多长期口服抗病毒药物治疗过程中，乙肝血清学指标、病毒学指标的变化数据，敬请期待。

 

摘要标题：Prospective, Randomized Safety Assessment of Long-Term Therapy With Entecavir or Other Agents in Patients With Chronic HBV Infection（摘要号：28）