编者按：第68届美国肝病研究学会（AASLD）年会期间，来自我国北京大学肝病研究所的多项研究引起了与会专家学者的热烈讨论，内容涉及HEV诊断，可阻断乙型肝炎病毒cccDNA的新型抗HBV药物研究，丙型肝炎患者流行病学特点及治疗，儿童慢性乙型肝炎进程评估，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肝组织纤维化定量研究等多领域的最新发现。

 

《国际肝病》在此邀请北京大学肝病研究所魏来教授团队分享此次参与交流的数项研究成果，以飨读者。

 

1、HEV抗原在急性HEV感染者的诊断价值

 

诊断戊肝需要一个操作简便，成本低的实验室诊断指标。尽管HEV RNA被作为诊断戊肝的金标准，但由于其检测操作复杂和其他一些缺点，难以广泛开展。

 

我们通过大样本的回顾性研究，系统评价了HEV抗原（Ag）在急性HEV基因4型感染者的诊断价值，并将其与三种HEV IgM抗体和一种HEV IgG抗体检测试剂进行比较。

 

研究发现，HEV Ag检测与其他四种试剂相比特异性好，敏感性高，检测范围宽，并且HEV Ag与HEV RNA表现出高度的一致性。通过对HEV Ag的ROC曲线分析，重新定义HEV Ag检测的临界值。同时研究还发现，高水平的HEV IgG可以降低了HEV Ag检测水平。

 

因此，我们建议使用HEV Ag检测来诊断HEV基因4型感染。

 

摘要标题：Role of HEV antigen detection for diagnosis of acute hepatitis E（摘要编号：760）

 

2、HAP类化合物GLS4可阻断乙型肝炎病毒核心颗粒组装并降解已组装核心颗粒进而高效阻断cccDNA的从头合成

 

目前乙型肝炎的抗病毒治疗药物主要包括普通或聚乙二醇化干扰素与核苷（酸）类似物，这两类药物均不能有效清除病毒感染肝细胞内共价闭合环状DNA（cccDNA）或阻断其生成，因而难以实现乙型肝炎治愈或功能性治愈。

 

目前丙型肝炎抗病毒治疗已进入DAA时代，基于新靶点或新机制的乙型肝炎抗病毒新药研发日渐成为研究热点。其中，乙型肝炎病毒核心颗粒组装抑制剂目前显现出良好的药物开发前景，多种化合物已进入临床试验阶段。

 

甲磺酸莫非赛定（GLS4）为异芳基二氢嘧啶类（Heteroaryl-dihydropyrimidine, HAP）化合物，目前已知其可通过抑制HBV核心颗粒组装发挥抗病毒作用。北京大学肝病研究所魏来教授团队长期承担此化合物的抗病毒作用机制研究和药效学评价工作。

 

该研究表明，在HBV稳定表达的HepAD38细胞中，GLS4可强力抑制病毒DNA复制，并伴随病毒核心蛋白（HBcAg）在胞内核周凝聚和核心颗粒水平的降低。不仅如此，进一步研究发现，GLS4不仅可以高效阻断核心颗粒组装过程，对于胞内已组装的核心颗粒同样具有破坏作用，且对包含双链DNA的成熟核衣壳而非包含单链DNA或RNA的核衣壳特异性进行降解。

 

冷冻电镜实验观察溶液模型中暴露于GLS4的核心颗粒提示，GLS4可通过与核心颗粒直接相互作用对其产生降解，无需宿主细胞蛋白降解系统的参与。在基于HepG2-NTCP细胞的HBV感染模型中，GLS4预处理可高效阻断HBV感染后cccDNA的从头合成及后续的病毒抗原表达，而对照药物的恩替卡韦则无此活性。

 

该研究提示，GLS4在乙型肝炎抗病毒治疗方面可能有比核苷（酸）类似物具有独特优势。目前，作为核心颗粒组装抑制剂中体外抗病毒活性最强的化合物之一，甲磺酸莫非赛定GLS4已进入II期临床试验阶段。期待在不久的未来，GLS4作为我国自主研发的新型抗HBV活性化合物，其多重抗病毒活性能够在临床试验中得以验证。

 

摘要标题：Heteroaryldihydropyrimidine compound GLS4 regulates both assembly and disassembly of HBV capsids to inhibit cccDNA formation（摘要编号：937）

 

3、40岁以上女性慢性丙型肝炎患者自身抗体流行率及DAA治疗对其影响

 

中国人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染患者不同人群非器官特异性自身抗体（NOSA）的流行率知之甚少，并且丙型肝炎治疗对NOSA的影响尚未明确。

 

我们通过对慢性HCV感染的997例临床队列患者的抗核抗体（ANA）、平滑肌抗体（SMA）和抗线粒体抗体（AMAs）大样本研究，分析发现丙型肝炎患者不同人群的自身抗体流行率，在此基础上首次提出了40岁以上的女性慢性HCV感染患者NOSA/ANA患病率较高。存在肝硬化的患者ANA阳性率明显增高，并且随疾病进展而升高。

 

研究同时发现与干扰素α（IFN-a）治疗组相比，DAA治疗可以降低持续病毒学应答的患者的SMA滴度或SMA清除率。

 

摘要标题：Higher prevalence of autoantibodies among 40 years old women in chronic hepatitis C and more discreasing titer after DAA treatment compared with IFN treatment（摘要编号：1058）

 

4、Elbasvir/Grazoprevir治疗亚洲慢性丙型肝炎基因1和4型患者的安全性和疗效：11项2/3期临床试验数据的综合分析

 

直接作用抗病毒药物（DAA）用于丙型肝炎病毒（HCV）感染的治疗在亚太地区越来越广泛，亚太地区近9000万人感染了HCV。种族相关的宿主遗传因素可明显影响药物的安全性和有效性，包括DAAs。在许多国家，Elbasvir（EBR）（NS5A抑制剂）和grazoprevir（GZR）（NS3/4A抑制剂）联合应用已被批准用于治疗HCV基因（GT）1型和4型患者。

 

我们对Elbasvir/Grazoprevir治疗亚洲慢性丙型肝炎基因1和4型患者2/3期临床试验中的安全性和疗效进行了一项综合分析。回顾分析了所有在EBR/GZR全球2/3期试验中的亚洲患者。所有患者均接受了EBR/GZR 50 mg/100 mg 12周或联合利巴韦林（RBV）16周治疗。所有研究的主要终点是全数据集中的持续病毒学应答（治疗结束后12周HCV RNA＜15 IU/ml，SVR12）率。

 

在11项临床试验中，共有来自15个国家的780例亚洲HCV 基因1或4型患者，接受了EBR/GZR联合治疗（基因1b型：n=715；基因1型非1b亚型：n=63；基因4型：n=2）。大多数患者来自日本（N=366，46.9%）、中国大陆（N=146，18.7%），中国台湾（N=109，14%）和韩国（N=90，11.5%）。平均年龄为55岁（范围：20～80岁），平均BMI为23.4 kg/m2（范围：15.5～37.4 kg/m2），43.8%为男性。总体而言，12.4%的患者有肝硬化，20.4%的患者为经治患者。

 

亚洲所有780例患者中，756例获得了SVR12（96.9%，95% CI 95.5～98.0），其中748例（748/772，96.9%，95% CI 95.4～98.0）接受EBR/GZR 12周治疗，8例（8/8，100%，95% CI 63.1～100.0）接受EBR / GZR +利巴韦林16周治疗。亚洲患者中的安全性为：任何不良事件（AE）为58.1%（453/780），毒品相关的AES为23.6%（184/780），严重的AES为2.6%（20/780），以及由于AE而停止治疗的为0.9%（7/780）。15例患者（1.9%）出现ALT/AST水平升高（ALT/AST＞3×基线水平和＞100 U/L），其中3人停止治疗。亚洲患者的安全性与非亚洲患者类似。

 

总之，在亚洲患者中，EBR/GZR联合治疗是安全和高效的，人口众多的亚洲患者主要感染HCV 基因1b型。大约2%的患者转氨酶升高，这与EBR/GZR治疗非亚洲人的安全性一致。

 

摘要标题：Safety and efficacy of elbasvir/grazoprevir in Asian participants with hepatitis C virus genotypes 1 and 4 infection: an integrated analysis of data from 11 Phase 2/3 trials（摘要编号：1522）

 

5、儿童感染慢性乙型病毒性肝炎自然进程的重新评估：回顾性分析

 

血清谷丙转氨酶（ALT）是评估慢性乙型病毒性肝炎（CHB）感染自然进程的关键指标。目前儿童ALT正常上限值（ULN）为40U/L，但是，目前关于ULN的定义面临挑战。近年来，许多研究表明ALT真正的正常水平是明显低于现有的ULN标准。感染CHB的儿童ALT正常上限值的重新定义不仅可以提高疾病管理策略，而且对CHB感染自然史的划分也是十分必要的。

 

我们的研究是通过对中国三家医院2003年2月至2016年4月收集的2054名CHB儿童的临床资料进行分析，并且对照8126名体检正常儿童作性别、年龄相关分析。分析结果显示，健康儿童的ALT水平低于感染CHB儿童6～16U/L；感染CHB患儿的ALT根据目前ULN标准异常率为9～17%，但根据健康儿童ALT水平修订的ULN标准异常率则为31～60%。

 

提示健康儿童ALT的ULN明显低于目前的标准，重新定义ULN标准对儿童CHB感染自然进程的评估及临床分期是十分必要的。

 

摘要标题：Re-evaluation of the natural history of chronic hepatitis B virus infection in children: a retrospective analysis（摘要编号：1933）

 

6、非酒精性脂肪肝性肝炎（NASH）的肝组织纤维化定量研究

 

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）为非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展所致，研究表明NASH肝纤维化可发展成肝硬化或肝癌，缩短了预期寿命，并且NASH病例随着肥胖症和糖尿病增加，它正在成为一个严重的公共卫生问题。故NASH的抗纤维化药物的研发成为继乙型肝炎、丙型肝炎抗病毒药物研发后的新一热点。目前的新药研发中，组织学的改善被认为是替代性终点。但是在组织炎症及纤维化的定量、评估、预测的技术方面，我们还缺乏有效的，客观的技术手段。

 

我们运用双光子/二次谐波技术（SHG/TPEF）研究了不同周龄MCD诱导的小鼠NASH的纤维化变化特点。发现3w，4w和5w幼龄小鼠的肝内胶原分布特征相似，但是与6w龄小鼠胶原分布特征有差异。差异主要集中于在3w，4w和5w幼龄小鼠以汇管周的胶原分布为主，而在6w龄小鼠以小叶内和中央静脉周围内的胶原分布为主。

 

研究结果提示了在不同周龄小鼠的NASH纤维化的发生发展机制不同，也为临床研究儿童和成人NASH的肝组织纤维化定量研究提供了平台。

 

摘要标题：Portal fibrosis predominantly in MCD-induce juvenile nonalcoholic steatohepatitis mouse models（摘要编号：2041）