编者按：首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心在贾继东及尤红教授的带领下，已经形成以病毒性肝炎为基础的同时包含自身免疫性肝病、药物性肝损伤、遗传代谢性肝病以及肝纤维化/肝硬化等多个方向的基础和临床相结合的复合型研究团队。

 

“第68届美国肝病研究学会（AASLD）年会”上，该团队带来了涵盖慢性乙型肝炎、原发性胆汁性胆管炎、药物性肝损伤、遗传性血色病以及肝纤维化/肝硬化的多项基础和临床研究成果，内容丰富，覆盖面广。快快跟随小编一起看看都有哪些精彩内容！

1、慢性乙型肝炎应用核苷类似物抗病毒治疗过程中发生肝细胞癌的危险因素分析：一项10 年随访研究结果

 

乙型肝炎病毒高载量是慢性乙型肝炎发生肝细胞癌的独立危险因素。抗病毒治疗可以降低，但是不能消除肝细胞癌的发生风险。贾继东及尤红教授团队通过对已完成10年随访的伴或不伴肝硬化的慢性乙型肝炎患者队列进行分析，探讨了慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗过程中发生肝细胞癌的危险因素。

 

根据患者的治疗意愿，患者被分为口服抗病毒治疗药物组和对照组。结果表明，患者肝细胞癌10年累积发生率为15.09%，治疗组、对照组肝细胞癌10年累积发生率分别为13.35%、17.65%。多因素Cox比例回归分析显示肝硬化、抗病毒治疗后未达到病毒学缓解以及未抗病毒治疗是慢性乙型肝炎患者发生肝细胞癌的独立危险因素。

 

肝硬化组患者10年累积肝细胞癌发生率明显高于非肝硬化组患者（45.39% vs 5.31%, P<0.001）。肝硬化组患者中，病毒学缓解患者肝细胞癌10年累积发生率明显低于未达到病毒学缓解、未抗病毒治疗的患者（14.29% vs 76.3%, P<0.001; 14.29% vs 50.42%, P=0.004）。非肝硬化组中，病毒学缓解患者10年累积肝细胞癌发生率明显低于未抗病毒治疗的患者 （1.49% vs 9.98%, P=0.030）。

 

因此，肝硬化、抗病毒治疗后未达到病毒学缓解或未抗病毒治疗是慢性乙型肝炎患者发生肝细胞癌的独立危险因素。有效的抗病毒治疗可以降低肝硬化、非肝硬化慢性乙型肝炎患者发生HCC的风险。

 

摘要标题：Risk factors for hepatocellular carcinoma development in patients with chronic HBV infection during nucleos(t)ide analogues therapy: a result of 10-year follow up（摘要编号：1404）

 

2、基于血清N-聚糖检测模型预测乙型肝炎相关早期肝细胞癌

 

目前用于肝细胞癌（HCC）早期诊断的血清学标记物并未达到预期临床应用效果。有研究显示N-聚糖指纹图谱（G-Test）可以作为HCC的血清学诊断标志物，但是这些研究并没有关注于G-test在早期HCC（E-HCC）中的诊断价值。此次会议上，贾继东及尤红教授团队报道了G-Test对乙型肝炎病毒（HBV）诱导的肝纤维化/肝硬化患者发生E-HCC的诊断及预测价值。

 

通过对HBV相关33例E-HCC和60例肝硬化及40例肝纤维化患者的血清G-test检测结果比较，最终发现峰1、峰2和峰4联合构建的模型（P124）具有最佳区分早期HCC和肝纤维化/肝硬化的效力，并将其定义为Glyco-EHCC。在阈值（cutoff）为0.2822时，其区分E-HCC和肝纤维化/肝硬化的ROC曲线下面积（AUC）可达0.938，且最佳灵敏度与特异度分别为87.9%和90%。而对于这些E-HCC患者，将AFP的cutoff值界定在15 ng/mL时，其获得的AUC仅为0.672，灵敏度和特异度分别为37.5%和100%。

 

P124诊断模型可以诊断前6个月或12个月预测E-HCC，敏感度和特异度高于90%。当检测其他20例HBV相关的E-HCC患者，以验证这种新的Glyco-EHCC模型时，18例患者（90%）可以诊断为E-HCC，仅10例（50%）患者的AFP水平高于15 ng/mL。

 

分析结果显示，Glyco-EHCC诊断模型可以有效区分HBV相关E-HCC和肝纤维化/肝硬化患者，且具有早期预警作用，可作为诊断HBV相关肝纤维化/肝硬化发展为E-HCC的有效的血清诊断指标。

 

摘要标题：A N-glycan based model may predict hepatitis B virus related hepatocellular carcinoma（摘要编号：1613）

 

3、熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎：4周生化特征预测1年疗效

 

原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者应用熊去氧胆酸（UDCA）治疗应答与预后密切相关，为了早期发现应答不佳的患者，贾继东及尤红教授团队采用回顾性研究分析了103例PBC初治患者治疗4周时的生化特征。

 

结果显示，根据巴塞罗那标准，4周时碱性磷酸酶（ALP）较基线下降百分比与1年应答情况独立相关，利用ROC曲线确定ALP下降阈值为34.9%。根据巴黎II标准，治疗4周时的ALP水平、总胆红素复常情况与1年应答相关，TBIL复常且ALP≤330U/L时，该模型具有较高的敏感性和特异性。

 

因此，对于UDCA初治的PBC患者，治疗4周时的ALP、TBIL水平对1年应答有预测作用。

 

摘要标题：Week-4 biochemical response predicts 1-year-response to ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis（摘要编号：311）

 

4、药物性肝损伤（DILI）病理分型较临床分型与临床进程及预后显著相关

 

基于R值（DILI发病时ALT与ALP较正常值上限的比值比），DILI临床分型包括肝细胞型，混合型和胆汁淤积型，其中临床分型为胆汁淤积型患者病程相对较长。DILI病理学上最常见的分型是急性肝细胞型、慢性肝细胞型、急性胆汁淤积型、慢性胆汁淤积型和淤胆性肝炎型。但是病理分型与临床病程的关系尚不明确。

 

贾继东及尤红教授团队回顾性分析了临床与病理均怀疑为DILI的109例住院患者的临床资料、肝脏病理切片和临床病程。分析结果显示，临床分型与病理分型的一致率尚可，临床分型为胆汁淤积型患者病程明显长于肝细胞型和混合型，但是病理分型为急性胆汁淤积型患者病程最短，病理分型为慢性胆汁淤积型患者病程最长；且病理学表现为急性损伤的患者绝大多数可在6月内肝功指标恢复正常，但病理学上表现为慢性损伤的患者多数伴持续（>6个月）肝功能异常。

 

摘要标题：Pathological Injury Pattern Is Associated with Clinical Course Better than Clinical Classification Determined by Alanine Transaminase (ALT)/Alkaline Phosphatase (ALP) Ratio (R-value) in Patients with Drug-induced Liver Injury（摘要编号：797）

 

5、激素联合硫唑嘌呤治疗促进药物性肝损伤（病理显示桥接/多小叶坏死）患者的疾病缓解

 

病理显示桥接坏死及多小叶坏死的药物性肝损伤患者易进展为肝硬化，除了及时停药，暂无有效的治疗方法。贾继东及尤红教授团队采用回顾性研究分析病理有桥接坏死或多小叶坏死、但无典型自身免疫现象的药物性肝损伤患者57例，根据是否使用激素联合硫唑嘌呤治疗，分为治疗组和对照组，分析比较2组预后恢复情况（9半年内转氨酶波动次数、发病3个月、6个月、9个月疾病缓解的比率）、生化学指标、免疫学指标及组织学评分，发现治疗组慢性化率、半年内转氨酶波动次数均明显低于对照组。提示对于这部分患者，免疫抑制治疗可能改善预后。

 

摘要标题：Immunosuppressive Therapy with Prednisone and Azathioprine Promotes Disease Remission in Drug-induced Liver Injury with Bridging and/or Multi-acinar Necrosis without Typical Autoimmune Hepatitis（摘要编号：790）

 

6、中国原发性铁过载患者的基因突变特点：非HFE基因突变伴高频HJV信号肽区突变

 

绝大多数遗传性血色病是由HFE C282Y突变导致的。然而，非HFE基因相关遗传性血色病的研究却非常少。贾继东及尤红教授团队通过对来自多中心的20例原发性铁过载患者进行血色病相关临床表型-基因型分析，探讨了中国遗传性血色病的基因突变谱。

 

结果表明，20例原发性铁过载患者中，未检出HFE p.C282Y突变，16例（80.6%）患者检出至少一个有致病作用的非HFE基因突变，且大多数患者为复合杂合突变。9例患者检出HJV p.E3D和p.Q6H突变，占所有病例数的45%。全外显子测序结果显示，携带HJV p.E3D突变的3例患者均检出一个新发现突变SUGP2 p.R639Q，同时分别携带TMPRSS6 p.T331M、BMP4 p.R269Q和DENND3 p.L708V突变。

 

为明确HJV信号肽区突变的功能，构建定点突变HJV p.Q6H质粒转染至QSG细胞和Hep3B细胞系，结果显示HJV Q6H突变对HJV突变体蛋白的细胞定位有一定的影响，而且下调p-SMAD1/5以及铁调素的表达。

 

因此，中国遗传性血色病患者的基因突变特点是：非HFE基因复合杂合突变可能是主要的基因突变类型，HJV信号肽区突变可能是遗传性血色病发病过程中的常见分子事件。

 

摘要标题：Non-HFE variation in Chinese patients with primary iron overload: recurrent HJV variants in the signal peptide region（摘要编号：806）

 

7、结蛋白（Junction Plakogloblin）可作为鉴定肝干细胞衍生肝细胞的标志物

 

上皮黏附分子（EpCAM）是肝干细胞的标志物，但当肝干细胞分化为成熟肝细胞后不再表达EpCAM，目前尚无法鉴定这些肝干细胞衍生的成熟肝细胞。贾继东及尤红教授团队利用免疫共沉淀技术结合质谱分析的方法，对正常肝组织和肝硬化组织进行分析，利用正常肝组织不表达EpCAM的特点排除非特异性结合的蛋白，最后筛选出了10余种与EpCAM相结合的蛋白，包括细胞紧密连接相关蛋白、钙离子信号相关蛋白等。

 

实时荧光定量PCR结果显示，与正常肝组织相比，肝硬化组织和肝癌组织中结蛋白表达呈升高的趋势。进一步利用免疫荧光共染色分析显示，正常肝组织中没有细胞表达结蛋白，而纤维化肝组织中，EpCAM阳性的胆管细胞、EpCAM阳性的肝细胞、EpCAM阴性的成熟肝细胞均表达结蛋白，表明结蛋白可作为鉴定肝干细胞衍生肝细胞的标志物。

 

摘要标题：Junction Plakoglobin, an EpCAM binding protein, Serves as a Marker to Identify Hepatocytes Derived from Hepatic Stem Cells（摘要编号：409）

 

8、纤维间隔宽度是评估肝纤维化逆转的重要的组织学特征

 

有效的抗病毒治疗可以逆转乙型肝炎肝纤维化/肝硬化，但逆转过程中哪个部位胶原结构变化最为显著尚不清楚。贾继东及尤红教授团队分析了117例抗病毒治疗前后Ishak纤维化≥3期的具有配对肝穿的慢性乙型肝炎肝纤维化及肝硬化患者纤维化逆转过程中的胶原结构改变。

 

借助二次谐波/双光子激发荧光（SHG/TPEF）技术全定量量化汇管区、纤维间隔、窦周不同区域纤维胶原特征，结果表明，纤维间隔区域是纤维化变化最明显的区域。根据单因素及多因素logistics回归分析，纤维间隔区域平均宽度与纤维间隔特征独立相关（OR=3.25, 95%CI：2.15～4.90; P<0.01）。根据ROC曲线，纤维间隔区域平均宽度以30 μm为阈值对进展的纤维间隔和逆转的纤维间隔鉴别的AUROC值为0.95（95％CI：0.94～0.96）。

 

因此，纤维间隔变化是评估肝纤维化动态变化的最重要的组织学特征，纤维间隔的宽度可作为鉴别逆转的纤维间隔和进展的纤维间隔的判断指标。

 

摘要标题：Refined quantitative assessment of septa in fibrosis regression of chronic heptatitis B patients（摘要编号：442）

 

专家简介

 

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贾继东，主任医师、教授、博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心主任，被聘为国家“十一五”和“十二五”重大传染病专项总体专家组成员、北京市重大传染病示范区专家组成员、卫生部标准委员会委员、北京市科委十大疾病（病毒性肝炎）首席专家。被评为“北京学者”、“科技北京百名领军人才”、入选北京市医管局“使命”人才计划。主要研究方向为慢性肝病肝纤维化及肝硬化的发生机理及干预治疗，近年来承担多项国家级、省部级课题项目及北京市科委项目等。曾连续两年获国家科技进步奖二等奖和中华科技奖。近十年发表第一作者/责任作者SCI论文38篇，牵头及参与国家级、省部级课题13项，先后参加了10余项国内外指南的编写和制订。

 

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尤红，主任医师，教授，研究员，博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心副主任，中华医学会肝病学分会常委，中华医学会消化病分会中青年委员。主要研究方向为慢性肝病肝纤维化及肝硬化的发生机理及干预治疗，近年来承担多项国家科技重大专项课题、国家自然科学基金等多项课题项目。北京市215人才，曾获得国家科技进步二等奖，获得国家专利两项。近五年在SCI期刊上发表第一作者/责任作者论文13篇，总影响因子64.3，其他共同作者论文33篇，共引用230次。国际会议特邀报告或大会发言12次。2008年获得亚太地区肝病年会青年研究者奖，2009年获得教育部新世纪优秀人才资助。