CSI&CSH2017 | 精彩报告:抗纤维化治疗的现状与展望
——  作者:    时间:2017-10-20 04:19:08    阅读数: 958



编者按:肝纤维化是各种慢性肝病进展至肝硬化、肝癌的重要环节。“中华医学会第十八次全国病毒性肝炎及肝病学术会议”期间,大会主席、北京大学第一医院王贵强教授就抗肝纤维化治疗的现状与展望进行了主题报告,重点介绍了我国安络化纤丸治疗肝纤维化肝硬化的最新研究进展,庄辉院士主持了该场专题会议。相关内容整理如下。
 
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“各种原因导致的肝病,或许殊途同归,反复炎症坏死、纤维化,最后进展至肝硬化、肝癌。在这个过程中,炎症是最重要的环节,而肝纤维化也是导致肝硬化最重要的一个环节。”
 
一、肝纤维化机制与抗纤维化治疗的重要性
 
王贵强教授首先简要介绍了目前研究证明的肝纤维化的机制,即炎症促进星状细胞的活化,导致肝纤维化发生,这个过程涉及肝固有细胞及浸润的炎细胞等多个因素。在肝病的治疗策略上,除病因治疗外,抑制肝脏炎性反应、促进肝细胞修复和再生、阻断纤维化发生和发展也非常重要。
 
“肝脏有慢性炎症,就一定有肝纤维化病变”,王贵强教授引用了美国肝病研究学会前主席Scott Frideman教授的话,同时借肝脏病学权威Hans Propper教授提出的观点“谁能阻止肝纤维化的发生,谁就能治愈大量的肝病患者”,强调了抗纤维化治疗的重要性。
 
就HBV感染者而言,研究数据显示:单纯抗病毒治疗一年,仅1/3~1/2患者肝纤维化Ishak评分有改善;而延长至5~6年的长期抗病毒治疗,肝纤维化改善率也仅50%~88%。可见,抗病毒治疗对肝纤维化的改善并不理想,虽然抗病毒是关键,但仅仅抗病毒是不够的。
 
王贵强教授指出:“抗病毒治疗不能解决所有问题,抗病毒治疗3~5年肝纤维化只有部分改善,所以需要积极开发抗纤维化药物,如目前比较认可的安络化纤丸等中药治疗,需要我们进一步地评估其有效性。”
 
二、安络化纤丸能明显改善肝纤维化及其作用机制
 
1、2017年发布的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》推荐安络化纤丸用于改善患者肝硬化、肝纤维化。较早期的研究显示,使用安络化纤丸治疗6个月后“肝纤四项”都明显改善,有16例两次肝穿的病例,组织学肝纤维化分级都明显好转。
 
2、王贵强教授着重介绍了由北京大学第一医院和北京友谊医院尤红教授牵头的“十二五”重大专项课题“建立HBV相关肝脏纤维化无创诊断标准/模型的研究”,联合全国三十余家中心,预计纳入2000例患者。该课题以恩替卡韦作为抗病毒治疗基础,以安络化纤丸作为抗纤维化药物,联合用药共计295例。
 
目前的数据显示,无创FibroScan值≥9 kPa的患者,相比于单用恩替卡韦,恩替卡韦联合安络化纤丸治疗一年半后的肝纤维化逆转率高达94%(76.6% vs. 94.0%,P=0.032)。
 
肝穿基线F≥3显著肝纤维化患者,“逆转+稳定率”在联合组为86.6%,单药组为68.4%,联合组高于单药组18.2%。肝穿基线F≥4严重肝纤维化患者,“逆转率”在联合组为54.3%,单药组为30%,联合组高于单药组24.3%。
 
3、由广州中医药大学第二附属医院池晓玲教授牵头的“十二五”中药组课题“中医辨证施治阻断乙型肝炎相关肝纤维化的研究”选取轻度纤维化的患者,180例纳入安络化纤单药治疗组,90例纳入空白对照组。治疗48周后,安络化纤单药组的FibroScan值明显下降(5.63 kPa vs. 6.54 kPa,P=0.036)。二次肝穿显示,安络化纤治疗48周,治疗组肝纤维化病理分期逆转率37.7%,对照组逆转率19.5%,较对照组提高18.2%(37.7% vs 19.5%,P=0.037)。
 
4、最近,在《中华肝脏病杂志》上发表的由北京大学医学部庄辉院士、刘学恩教授等人对安络化纤丸对肝纤维化大鼠转化生长因子β1及相应信号通路的影响研究显示,安络化纤丸可抑制TGF-β生成及相应Smads信号通路的影响,从而抑制肝星状细胞激活而发挥抗纤维化的作用。
 
目前已知TGF-β是作用最强的促纤维化因子。研究将27只雄性wistar大鼠随机分为对照组、模型组和治疗组(n=9),其中模型组和治疗组大鼠腹腔注射40% CCl42 ml/kg、对照组大鼠腹腔注射等渗盐水,每周2次,共6周。从建模第4周开始,治疗组大鼠每日灌胃安络化纤丸溶液(浓度为0.15 g/ml),其他两组大鼠灌胃等渗盐水,共6周。治疗3周和6周取血检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)。治疗6周结束后,取大鼠肝组织进行病理组织学评价,同时用荧光定量PCR法检测肝组织转化生长因子β1(TGFβ1)和Smads基因mRNA表达水平,用蛋白印迹法检测TGFβ1蛋白表达水平。
 
结果,模型组大鼠肝组织TGF-β1mRNA表达水平较正常对照组显著升高(P<0.05),而治疗组大鼠经安络化纤丸溶液灌胃治疗6周后,肝组织TGF-β1mRNA的表达水平显著低于模型组(P=0.025)。肝组织TGF-β1蛋白免疫印迹结果显示:在第9周末时,模型组合治疗组大鼠肝组织TGF-β1蛋白表达显著高于对照组(P<0.05);经安络化纤丸治疗6周后,治疗组大鼠肝组织TGF-β1蛋白表达受到抑制,显著低于模型组(P<0.01)。
 
三、国际抗纤维化药物研究现状
 
目前,抗肝纤维化治疗的靶点较多,国外针对丙型肝炎、乙型肝炎,以及脂肪性肝病、药物性肝损伤的抗纤维化研究正在开展中,部分Ⅱ期和Ⅲ期研究较具前景,但总体而言没有获得可喜的结果,“而中国的中草药已经积累了很多经验,我们应该把这些药物拿来做很好的临床研究,证明它的有效性。”
四、小结
 
王贵强教授在作报告总结时指出:①抗病毒治疗是控制慢性乙型肝炎治疗进展的关键,可以有效降低肝硬化和HCC的发生率;②但抗病毒治疗对肝纤维化进展的控制仍不满意,需要研究抗纤维化治疗药物;③安络化纤丸作为抗纤维化药物有较好的临床研究证据,期待重大专项课题的最终研究结果。
 
 
最后,庄辉院士对专题研讨会进行了点评,他强调:①“十二五”课题开始重视肝硬化的研究,针对病毒性肝炎,抗病毒治疗结合抗纤维化治疗才能提高肝纤维化逆转率;②国外学者也开始重视抗肝纤维化治疗,开展了Ⅰ期、Ⅱ期,甚至Ⅲ临床试验,但临床上尚没有可应用的抗纤维化药物,目前只有我国的中药用于临床抗纤维化治疗;③2017年发布的《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》将安络化纤丸推荐为纤维化逆转用药。
 
安络化纤丸已参与两项“十二五”重大专项课题研究,目前看结果很好,样本量不小,结果一致:①西医组,抗病毒治疗联合安络化纤丸治疗一年半两次肝穿,肝穿基线F≥4严重肝纤维化患者,“逆转率”联合组54.3% ,单药组30%,联合组高于单药组24.3%;②中医组,二次肝穿显示,安络化纤丸治疗48周,治疗组肝纤维化病理分期逆转率37.7%,对照组逆转率19.5%,较对照组提高18.2%。同时,庄辉院士所在实验室开展的一项“十二五”课题,即安络化纤丸对肝纤维化大鼠转化生长因子β1及相应信号通路的影响研究,证实安络化纤丸可以降低转氨酶,使肝纤维化程度降低。
 
“抗病毒治疗联合安络化纤丸治疗在‘十二五’取得了很好的效果,在‘十三五’项目中会继续验证,希望‘十三五’再创佳绩!”
(特约通讯员:上海交通大学医学院附属瑞金医院陈立畅、李自强)

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