编者按：第52届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会期间，第四军医大学西京医院韩国宏教授团队成绩斐然，六项研究成果被大会收录，其中两项研究作为口头发言分别在肝癌会场（摘要号：PS-020）和门静脉高压会场（摘要号：PS-083）进行交流，另四项以壁报形式在会上展示。

 

本刊特邀韩国宏教授介绍两篇口头报告，其中团队基于临床证据建立的中期肝癌肿瘤负荷的分层标准——Two-and-Seven标准详述如下。

 

Evidence-based Two-and-Seven criteria according to tumor number and size best help to predict survival of patients with intermediate-stage hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization

 

夏冬东 白苇 黄明 孙军辉 王恩鑫 黎海亮 李靖 赵辉 潘兴南 陈世晞 宫卫东 朱晓黎 邵国良 牟玮 林征宇 吴建兵 刘觉仕 李家平 张春清 施海彬 李子祥 宋金龙 杨树法 王文辉 郑延波 许建 范家皓 夏林莺 王文军 袁洁 李小梅 牛静 郭文刚 殷占新 樊代明 夏结来 韩国宏

 

肝细胞肝癌（HCC）是世界上最常见的肿瘤之一，全球每年有近70万人被诊断肝细胞肝癌，位居全球癌症发病率的第5位，而在中国，每年有46.6万新发的肝癌患者。大多数患者诊断时已处于中晚期，仅三分之一的肝癌患者可接受治愈性治疗，如外科切除、肝移植和射频消融。肝动脉化疗栓塞（TACE）是欧洲肝病研究学会和美国肝病研究学会所推荐的中期肝癌（没有肿瘤相关的症状、单个较大或者多个病灶、没有血管侵犯或者肝外转移、肝功Child-Pugh A～B级）的标准治疗。

 

众所周知，中期肝癌是个异质性很大的群体，患者之间的肝功能、体能、肿瘤负荷差异很大，特别是肿瘤负荷，对TACE治疗的疗效影响很大。然而，目前尚无基于临床证据建立的中期肝癌肿瘤负荷的分层标准。本项全国性多中心研究的目的就是建立适合中期肝癌患者的肿瘤负荷标准，将患者进行分层，从而更加准确地预测患者的预后。

 

研究纳入了中国24家三级甲等医院共计1515例经TACE治疗的中期肝癌患者，这些患者均不存在既往治疗和无肝硬化失代偿期的表现，且被随机分成两组，即试验组（12家中心，共计820例患者）和验证组（12家中心，共计695例患者）。通过利用COX回归和样条曲线拟合函数确定肿瘤负荷的临界值，建立肿瘤负荷标准并随后进行验证且对其预测能力进行评估和与既往存在的标准进行比较。

 

结果发现：肿瘤数目和肿瘤大小在试验组的多因素分析和整体队列（1515例）的不同亚组多因素分析均被证实为独立的预后因素（P<0.001）。

 

通过样条曲线拟合函数发现肿瘤数目的临界值为2，最大肿瘤直径的临界值为7 cm，即作为肿瘤负荷标准的基础，简称“Two-and-Seven标准”，此方法可将患者分层成三个预后明显不同的亚分期，即B-1（肿瘤数目≤2且肿瘤大小≤7 cm），B-2（肿瘤数目≤2且肿瘤大小＞7 cm或者肿瘤数目＞2且肿瘤大小≤7 cm但需超过米兰标准）和 B-3亚分期（肿瘤数目＞2且肿瘤大小＞7 cm）。当肿瘤亚分期进展到下一个亚分期时，患者死亡风险翻倍（HR=2.0，P＜0.001）。以上结果在验证组均被验证（图1）。

 

此外，与up-to-seven标准和4-and-7标准比较，无论是在试验组和验证组，还是整个队列不同亚组分析中，本研究提出的衡量中期肝癌负荷的方法的预测能力更强。

 

图1.试验组与验证组中不同亚分期患者的生存分析

 

Two-and-Seven标准与既往中期肝癌分层标准比较：

 

回顾TACE治疗中期肝癌的相关研究，我们不难发现应用的肿瘤负荷分层的临界值包括up-to-seven标准和4-and-7标准，一些臆断的临界值也被用来对中期肝癌进行分层。不过，需要指出的是up-to-seven标准来源于肝移植，虽然广泛用于中期肝癌，但是预测中期肝癌预后的能力尚不清楚。对于日本提出的4-and-7标准，样本量小且无外部验证，可能会限制其应用。然而，我们提出的分层方法是基于肿瘤负荷变化很大的中国肝癌患者建立的，而中国肝癌患者的数量超过了全世界肝癌患者的一半。

 

事实上，根据我们观察到的结果，无论是在试验组还是验证组的B-1亚分期，患者的预后较好，三年生存率均超过了55%，这些患者可从TACE中获益，应该是TACE的最佳适宜人群。而B-3亚分期的患者，中位生存时间仅10个月左右，甚至低于索拉非尼SHARP研究的亚组分析的结果，患者的预后较差，可能不会从TACE中获益，因此我们假设如果这部分患者根据治疗分期迁移的策略或者联合分子靶向药物治疗策略进行治疗可能会提高患者的生存时间。此外，亚组分析也证实了此方法的可行性。根据我们提出的方法进行亚分期可提供较好的预后预测，患者的中位生存时间也随着肿瘤负荷的进展明显下降。

 

值得注意的是，我们分析了本研究提出的方法与既往存在的方法判断预后的预测能力。与up-to-seven 标准和 4-and-7标准相比较，Two-and-Seven标准预测生存的区分能力更高（C-指数为0.65）。此外，我们的方法起源于TACE治疗的多中心大样本量的中期肝癌患者，并且经过了验证，这保证了其对中期肝癌进行分层的客观性、可行性和适用性。除此之外，根据不同亚组分析得到的Two-and-Seven标准的区分能力最强，这个新的方法可广泛用于不同的临床特点的患者。如果采用Two-and-Seven标准，可能会优化中期肝癌进行分层，以帮助更好地指导临床治疗决策和临床试验的设计。

 

总之，根据我们了解，本研究首次建立了一个简单的、经过验证的、基于临床证据的肿瘤负荷标准来将中期肝癌进行分层，简称“Two-and-Seven”标准。本方法可在临床试验中为中期肝癌提供更好的分层方法，在临床实践中可帮助制定临床治疗决策，但尚需在不同地区和不同病因的患者中进行前瞻性的验证。