编者按：第26届亚太肝病学会年会上，《国际肝病》为展现中国肝病专家学术风采、丰富大会内容、增加学术碰撞，现场邀约参会的中国专家共话会议热点。杭州师范大学附属医院肝病科施军平教授主持讨论，邀请中国人民解放军第三军医大学西南医院感染科邓国宏教授和吉林大学第一医院肝病科高沿航教授，针对本届APASL大会关于乙型肝炎、慢加急性肝衰竭、非酒精性脂肪肝领域的热点话题进行了交流和探讨。

 

　　图左至右：邓国宏教授、施军平教授、高沿航教授

 

　　乙型肝炎治疗新视点

 

　　邓国宏教授：慢性乙型肝炎患者的HBsAg清除及临床治愈是热点领域。本届APASL会议上，上海瑞金医院感染科谢青教授报告了S-Collate长效干扰素治疗队列真实世界研究随访3年的结果，长效干扰素治疗后随访三年，乙肝表面抗原（HBsAg）的清除率仍然不高。南方医院感染科李咏茵副教授报告了细胞介素-21（IL-21）和HBsAg清除及血清学转换关系的研究结果，发现IL-21在HBsAg抗原清除和HBsAg抗体的血清学转换中发挥重要作用，具有潜在的转化应用前景。

 

　　高沿航教授：中国是乙肝大国，每年的APASL会议，乙肝均为热点话题之一，参与者众多。目前针对慢性乙型肝炎主要的治疗手段是长期抗病毒治疗，虽然抗病毒治疗显著减少了终末期肝病的发生，但是患者长期服药，导致耐受性差所以，停药时间的判断很重要。这次APASL会议上，在北京大学医学院基础部鲁凤民教授指导下，王杰教授报告了关于HBV前基因组RNA的相关内容很精彩，希望通过检测HBVpgRNA，为乙肝的准确停药提供良好的判断依据。

 

　　丙肝的治疗日新月异，在DAA时代，慢性丙型肝炎的疗程已经减至12周或更短。与丙肝相比，乙肝的治疗新药更新速度相对较慢，目前已有新药研发主要集中在抗病毒和免疫调节方面。其中针对免疫调节的有Toll样受体-7、PD-1、PD-L1和一些免疫检查点，及治疗性疫苗等。在众多的新药中，期待能早日实现乙肝治疗的新突破。

 

　　邓国宏教授：既往的药物都是针对逆转录酶的核苷类药物，以及激发天然免疫途径的干扰素等。实际上，现在核苷类似物的抗病毒效果还是不错的，缺点是需要长期服用。我觉得目前比较有前景的是针对衣壳蛋白的药物。此外，RNA干扰也是比较有前景的，已经进入了临床试验，效果不错。在这次会议上报道了一个有助于乙肝治愈的新型RNAi药物。

 

　　今年APASL会议上有几个关于乙肝的队列研究报告，其中一个是南方医院感染科孙剑教授进行的一项有关乙肝的大型真实世界队列研究（SEARCH-B），大概包括6000多人。这些队列研究通过长期的随访跟踪，可以回答目前医生非常关心的问题。经过抗病毒时代的大面积抗病毒治疗之后，究竟肝纤维化的速度，肝硬化的速度和肝癌的发生率的真实数据是多少？这些数据比回顾性分析的数据和结论更加准确。

 

　　慢加急性肝衰竭

 

　　施军平教授：慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是我国及亚太地区慢性肝病患者常见的危急重症，起病迅速，病死率高，缺乏特异治疗手段。近年来，东西方学者均认为ACLF是一种新的肝病类型（a new clinical entity, a new syndrome），ACLF已成为肝病领域的热点问题之一。这次会议也举办了ACLF Special Interest Network及东西方观念争鸣与碰撞，邓教授能否介绍一下这方面的情况。

 

　　邓国宏教授：在ACLF方面，这次大会有一个非常好的Network，专门邀请了欧洲EASL CANONIC队列研究的Rajiv Jalan（JHepatol杂志主编）和Vencente Arroyo教授以及印度的Sarin教授过来和中国的专家进行交流。在Network报告会上，欧洲的专家呈现了一些临床研究的数据和新观点。上海仁济医院李海教授牵头开展了一项中国ACLF多中心临床试验，在2年的时间里入组了2900例慢性肝病急性肝损患者，其中发生ACLF患者有400余例，数据还没有完全统计出来。相信中国的数据最终将能够解答：ACLF的标准是否包括非肝硬化的慢性肝病基础的患者。另外，浙江大学附属一院的李军教授也呈现了我国“十一五”、“十二五”传染病重大专项关于重型肝炎肝衰竭队列的数据。李军教授提出的标准是黄疸升高12倍，INR应该是1.5而非欧洲的2.5，按这个标准，ACLF病死率也达到了20%。随着中国队列数据的积累和研究结果的呈现，可能会改写我们国家重型肝炎肝衰竭防治的指南。总之，今年APASL会议呈现了来自中国的声音，这将在未来的1~2年在世界范围内产生重要的影响。

 

　　施军平教授：在临床实践中会发现一些乙肝患者，其家系中的成员容易并发肝癌，即使接受了抗病毒治疗仍然有不少个体发病，我认为这可能是遗传因素的作用。那么，这次APASL会议在肝病遗传学方面有什么新的亮点？

 

　　邓国宏教授：家族性肝癌方面，我们确实遇到过这样的患者，做了一些研究。不利因素在于我们国家的家系越来越小，且一个遗传关系好，信息量大的大家系才利于研究。家族性的疾病其遗传效应是很强的，比如全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS），通常OR值可达到1.5~2。但是像上述这种家系的OR值可能要达到3~5，所以这些患者即使接受了抗病毒治疗，仍然会发生肝癌。

 

　　这次会议专门有一个关于肝脏疾病的遗传学新进展的论坛（Special Network Group 03 -- New direction of Genetics in Liver diseases），由南方医院、西南医院、日本和加拿大的教授分别介绍了一些新进展。

 

　　①西南医院感染科（我本人的团队）在国际上首次开展了HBV-ACLF的GWAS，并对主要关联位点HLA-DR进行了精细解析和功能分析。研究结果首次从全基因组角度明确了HBV-ACLF的主要遗传特征，发现rs3129859和HLA-DRB1*1202可作为HBV-ACLF预警预后marker，提示HLA-DR等位限制性CD4+ T细胞途径在HBV-ACLF的发病机制中发挥驱动作用。

 

　　②南方医院蒋德科教授介绍了中国之前做过的肝癌GWAS研究的Meta分析结果，希望能找到更多的肝癌易感位点。另外，蒋教授发现STATA-4基因变异能够影响慢性乙肝患者的干扰素治疗应答。因为乙肝的干扰素应答没有进行GWAS研究，所以无法预知是否有类似于丙肝中IL-28B这种疗效预测位点。蒋教授发现的STATA-4可能发挥着类似IL-28B在丙肝中的重要作用，我认为这是很重要的。

 

　　③加拿大的张劲毅教授报告了PBC的GWAS研究，详细介绍了其研究过程，扩大了样本，认为疾病相关的基因变异全部集中在树突状细胞（DC细胞）、CD4T细胞及CD8T细胞相关的信号通路上，包括在抗原递呈过程中产生的细胞因子通路的变异。

 

　　④日本的Masashi Mizokami教授，曾经做了世界上第一个HBV感染/清除的GWAS研究，并于2009年发表在《Nature genetics》杂志上，此后进一步对HLA-II区域进行了精细解析。Mizokami教授认为所有有关HBV的GWAS研究结果几乎都集中在HLA-II类基因区域，HLA-II类分子在决定乙肝的临床结局方面发挥着重要作用，而且其中连锁不平衡的结构非常复杂。他建议建立Asian HBV Consortium彻底解析亚洲人群遗传结构对HBV感染的影响。

 

　　非酒精性脂肪性肝病

 

　　施军平教授：2017年APASL会议，大家关注的热点除了病毒性肝炎外，脂肪性肝病也受到越来越多的关注，特别是有关非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的专题较以往有明显增加，相关的报告也主要集中在以下方面：①非酒精性脂肪性肝炎（NASH）发病机制中的一些新的信号通路和分子，将成为未来临床转化的重要靶点，值得中国专家深思和学习；②美国的Sanyal教授介绍了目前欧美国家正在进行一些临床研究或临床前研究，展现了NAFLD/NASH治疗的美好愿景，中国的临床专家们要做好准备，迎头赶上。

 

　　近年来，中国专家在NAFLD的基础研究方面做了很多很好的工作，但是均没有很好的实现临床转化。相比而言，欧美国家的专家更注重于基础研究的临床转化，其中很多药已经进入了II期、III期临床试验，更多的是处在临床前研究阶段。

 

　　高沿航教授：NAFLD在成人中的发病是30%，儿童中是10%，目前针对儿童NAFLD的临床试验情况较受关注。

 

　　施军平教授：有关儿童NAFLD的临床研究到目前为止还是很少的。在美国曾进行了有关二甲双胍和维生素E治疗NASH的临床研究，这是目前有关儿童脂肪性肝炎(NASH)的循证医学证据级别最高的研究。遗憾的是，该研究得出的是阴性结果，和安慰剂对照组相比，无论是二甲双胍还是维生素E对儿童NASH的炎症改善和纤维化改善均没有达到预设目标。但维生素E在成人NASH的治疗中显示出很好的疗效。是否也提示儿童NASH发病机制可能与成人不同，这也是需要我们进一步深入的一个问题。

 

　　既往已有研究表明，儿童NASH与成人相比，疾病进展更快，预后也更差。肝组织病理学表现与HBV感染更类似，表现为门管区淋巴细胞浸润，门管区纤维化多见，这可能也是儿童NASH治疗效果较差的原因之一。

 

　　高沿航教授：NAFLD的核心环节之一是代谢综合征，儿童与成人发生代谢综合征的机制差异值得关注。在疾病研究中，除了人体以外，基础研究的动物模型也很重要。2016年，云南有研究者曾经使用灵长类动物树鼩的NASH动物模型，在造模6周或10周时就会形成明显的炎症和纤维化。

 

　　施军平教授：NASH的模型目前主要有两类：①自发性NAFLD模型，例如ob/ob小鼠和db/db小鼠，这些模型即使在正常饮食情况下也可以出现肥胖、糖尿病以及NAFLD；②高脂饮食诱导的NAFLD小鼠模型，采用高脂、高胆固醇、高果糖饮食等单独或联合诱导的模型模拟人类营养过剩造成的NAFLD，这也是是目前应用最多的模型；③胆碱缺乏（MCD）饮食诱导小鼠模型，肝脏组织炎症明显。

 

　　以上不同的模型在模拟人类NASH方面各有不同，特别是MCD饮食诱导的小鼠模型在研究机制方面是一个较好的选择。如果要研究人类肥胖相关NAFLD，就应该采用高脂高果糖模型，此模型更好的模拟了人类的高脂和摄入大量含高果糖饮料的饮食模式，该模型小鼠纤维化和NASH的发生率更高，发生更早，是比较理想的模型。

 

　　施军平教授：中国是乙肝大国，近几年来NAFLD患者人群迅速增加。NAFLD是否影响慢性乙肝的抗病毒疗效，国内多个单中心的研究均表明肝脂肪变会降低口服抗病毒药物或者干扰素的应答率。

 

　　邓国宏教授：这是个值得认识和思考的问题。有关慢性肝炎的队列，包括孙剑教授牵头的南方队列和谢青教授牵头的华东队列，北京贾继东教授病例登记的队列，我认为应该增加脂肪肝监测的指标，通过5~10年的随访，甚至长期的跟踪来解答这个问题。此外，范建高教授也做过一些观察，他认为，当乙型肝炎合并脂肪肝时，首先需要考虑乙肝本身的问题，然后再考虑脂肪肝的问题。这方面寄希望于我们自己的队列研究，发出中国之声。

 

　　施军平教授：在慢性丙肝中治疗中已非常明确，肝脂肪变会降低干扰素的抗病毒治疗的应答率。而在慢性乙肝也是否会存在这种现象呢？有一点是非常明确，对于慢性乙肝合并NAFLD且ALT在100~200IU/L患者，要确定ALT 升高的原因是NAFLD还是HBV，是一件非常困难的事情？如果是NAFLD所致，抗病毒治疗的结果是引起应答不佳，在国内的大队列研究中会得到什么样的结果。另外，酒精对慢性乙肝疾病的进展和抗病毒有没有影响，请问高教授是否了解这方面的研究？

 

　　高沿航教授：酒精在体内由乙醇代谢为乙醛，再由乙醛代谢为乙酸，最后变成水和二氧化碳。在东亚，日常生活中有30~40%的人会出现喝酒脸红，全球大概约有8%的人口存在乙醛脱氢酶ALDH2的基因缺陷，导致乙醛在体内堆积，引起血管扩张，出现“东方红”现象。我们前期做了一些关于乙醛与肝脏T细胞应答相关性的研究，回答了乙醛对肝炎和T细胞应答的影响，现在来看这是一个很重要的问题。

 

　　T细胞应答是肝脏发病最重要的机制之一，成年人感染乙肝可很快被清除。但是假如长期处于T细胞应答抑制的情况下，感染病毒之后将会容易出现慢性化。如果ALDH2基因缺陷的个体本身就有乙型肝炎，再加上长期饮酒，乙醛对T细胞应答产生了抑制作用，将会更容易导致肝纤维化的发生，并发肝细胞癌。我们通过前期ALDH-2基因敲除小鼠的基础研究，得到了一些初步数据。

 

　　此外，在饮酒的乙肝患者中我们进行了流行病学调查，提示了ALDH-2基因缺陷与肝癌的相关性，发现长期饮酒的ALDH-2缺陷乙肝患者的肝癌发生率高于非ALDH2缺陷的饮酒乙肝人群。近期，《PNAS》杂志上也报道了ALDH-2缺陷跟肝癌发生的相关性。