编者按：本届APASL年会以Late Breaking报告、大会报告、口头汇报、青年研究者汇报和壁报等形式展示了来自亚洲乃至欧美肝病学者的最新研究成果。其中Late Breaking报告专题收录18项研究摘要，分别于17日和18日由研究作者进行汇报。现对其中部分研究报告进行整理，与君分享。
替诺福韦酯对多种核苷（酸）类似物治疗失败的慢性乙型肝炎患者有效
在中国临床实践中，慢性乙型肝炎（CHB）患者经多种核苷（酸）类似物（NUCs）抗病毒治疗失败的问题日益严重。对于这些患者，富马酸替诺福韦酯（TDF）可能是一种有效的方案。会上，南方医科大学侯金林教授报告了其所在团队完成的一项多中心、单向、开放性研究（NCT02195518），结果表明NUCs治疗失败患者对TDF具有良好的耐受性和有效性。
该研究中，213例NUCs治疗失败的CHB患者改用TDF（300 mg）治疗144周。多种NUCs治疗失败定义为：≥2种NUCs，且每一种NUCs治疗至少6个月，治疗时间不少于12个月，且治疗后HBV DNA水平仍高于200 IU/mL。排除合并肝细胞癌、近6个月接受TDF治疗、失代偿期肝病、或合并感染HAV、HCV、HDV、HEV或HIV的患者。收集48周的数据。
结果，基线时，89.2%（190/213）患者为HBeAg（+），HBV DNA平均值为4.4 log10 IU/mL。患者接受≥2种不同的NUCs治疗，分别接受恩替卡韦（ETV 55.9%）、拉米夫定（LAM 62.4%）、阿德福韦酯（ADV 89.7%）或替比夫定（LdT 24.4%）治疗或联合治疗总持续时间超过12个月。大部分（71.8%）患者出现单个或多重药耐（MDR）突变（LAM-R 71.8%、ETV-R 15.0%、ADV-R 17.8%和MDR 17.8%）。
在第12周、24周、36周和48周病毒学应答（HBV DNA<69 IU/mL）率分别为41.1%（86/213），58.2%（121/213），70.8%（148/213）和78.4%（163/213）。无论先前的突变类型如何，在基线时不同突变类型HBV DNA动力学显示类似的下降模式。在基线时ALT水平升高的62名患者（53.2%）中，33名患者ALT水平正常化。48周末，ALT水平在正常范围内的患者占总数76.9%。第48周，2.6%（5/190）患者达到HBeAg血清转换。没有人达到HBsAg血清转化。3例患者发生病毒学突破，认为与药物依从性差有关。未发现TDF抵抗患者。
不良事件（AEs）总发生率为39.0%（83/213），与研究药物相关的AEs发生率为1.9%（4/213）。总体而言，4.7%（10/213）的患者发生严重AE，包括1例心源性猝死。没有发生与TDF相关的严重AE。没有患者血清肌酐水平升高超过基线≥0.5 mg/dL。
侯教授总结道：“经过NUCs治疗失败的患者，对TDF具有良好的耐受性和有效性，大多数（78.4%）患者达到病毒学抑制48周，不管突变形式如何，治疗中没有出现TDF抗药性。”
（本研究由GlaxoSmithKline资助）
摘要标题：Tenofovir mono rescue therapy is effective for chronic hepatitis B patients with multiple nucleos(t)ides treatment failure（摘要编号：LB002）
新型HBV核心蛋白变构修饰剂具有双重作用：抑制病毒复制，阻断cccDNA形成
HBV核心蛋白（Cp）涉及HBV生命周期的多个步骤，包括cccDNA的形成、扩增和维持。已经发现一种新型直接作用的抗HBV病毒制剂——核心蛋白变构修饰剂（CpAM），通过靶向HBV核心蛋白，降低HBV复制和cccDNA水平。会上，来自美国Assembly Biosciences的Qi Huang汇报了两个原型CpAM（GLS4和AT-130）的作用机制，以及应用了多种生物化学和细胞测定的生物科学专用试剂盒CpAMs。
体外衣壳装配测定指，BOPIPY FL标记Cp150用于荧光猝灭Cpasid试剂盒检测潜在的CpAMs。CpAM的分子图谱指，用抑制剂处理HepAD38细胞，并同时进行诱导。通过Northern印迹、蛋白质印迹、酶免疫测定（EIA）和Southern印迹分别检测HBV总RNA/衣壳化的pgRNA，Cp，衣壳和衣壳相关的核心DNA。使用bDNA探针（Affimetrix）定量检测HBV DNA/pgRNA。使用ELISA测定法定量检测HBeAg抗原和HBs抗原。使用标准免疫染色方法显现HBc。cccDNA Southern印迹：捕获细胞，并通过Hirt修饰方法提取染色体外DNA。
结果，与早期公布的显示不同功能类别的CpAM不同，抑制衣壳元件（HAP）或导致错误元件（AT-130），该研究数据表明体外实验（试剂盒EM）体内（EIA HepAD38）所有CpAM诱导空衣壳，作为正常或异常体积。HepAM38细胞中CpAM的处理也重新分布核心蛋白，通过Cp免疫染色显示为点状或大聚集体。蛋白质印迹分析表明，CpAM可以改变Cp的磷酸化并导致细胞中不溶性Cp的积累。HAP还诱导加速Cp降解。虽然所有CpAM均可以有效阻止pgRNA衣壳化和HBV DNA复制，但是，只有某些类型CpAM能防止HBV感染和cccDNA形成期间de novo感染。cccDNA的作用呈时间依赖性，具有可持续性，导致细胞内HBV RNA转录和HBsAg和HBeAg的分泌呈剂量依赖性下降。
研究者指出，CpAM代表新型HBV DAA，可以诱导HBV核心蛋白不适当寡聚化，导致空衣壳形成。一些CpAM还可以防止在HBV新生感染期间将rcDNA递送至细胞核并形成cccDNA，基于替代标志物HBeAg、HBsAg和pgRNA水平和直接cccDNA检测。“总之，我们证明某些类别的CpAM可以干扰病毒生命周期中的多个步骤，干扰cccDNA寿命的正常维持（目前核苷（酸）类药物治疗的主要缺陷）。因此，当与目前的治疗联合使用时，CpAM具有显著提高HBV患者治愈率的潜力。”
摘要标题：Dual mechanism of actions of novel HBV core protein allosteric modifiers (CpAMs): inhibiting viral replication and blocking cccDNA formation（摘要编号：LB003）
真实世界数据：达拉他韦+索磷布韦±利巴韦林治疗HCV患者的SVR率
在既往临床试验中，达拉他韦（DAC）联合索磷布韦（SOF）治疗慢性丙型肝炎患者后12周可获得持续病毒学应答（SVR12）率＞90%，具有轻微的副作用。会上，意大利学者Rodolfo Sacco分享了来自意大利多中心的真实世界数据，以评估DAC联合SOF（±利巴韦林）治疗1、2、3和4基因型合并晚期肝病的丙型肝炎患者的疗效。
研究者纳入符合意大利药局标准的372名丙型肝炎患者进行研究，患者覆盖意大利托斯卡纳整个地区的10个转诊中心。通过瞬时弹性测量（METAVIR F3>10 kPa，F4>13 kPa）评价纤维化程度。满足以下一项即定义为临床肝硬化：代偿失调、内窥镜检查门静脉高压、血小板<100 000/mmc。根据EASL指南，患者每天接受SOF+DAC治疗12周（104例）或24周（268例），150例患者（40.3%）也接受RBV。主要疗效终点为SVR12。
结果，患者平均年龄为58±8岁，男性占65.3%，平均体重指数为24.7±4.0 kg/m2，59.5%为首次接受抗病毒治疗。266例（71.5％）患者存在F4纤维化，187例（50.4%）患者存在临床肝硬化。 HCV基因型分布为：101例（27.2%）为G1 HCV，42例（11.3%）为G2 HCV，210例（56.5%）为G3 HCV，18例（4.9%）为G4 HCV。1例（0.3%）为HBV HCV共感染，98例（29.3%）为抗HBc阳性，44例（11.9%）为HIV阳性。基线时，146/369（39.6%）显示HCV RNA≥2×106 IU/mL。ALT平均水平为101±73 U/L。6例（1.6%）患者退出（1例OLT，1例HCC，1例死亡，3例失联）。
在完成治疗和随访的患者中，实现SVR12的为99.2%（363/366）：G1 HCV 100%，G2 HCV 97.6%，G3 HCV 97.1%，G4 HCV 100%。发生病毒学失败的为先前接受SOF+RBV治疗的1例G2 HCV患者和2例G3 HCV初治患者，都合并纤维化F4（2例为临床肝硬化），且没有接受RBV治疗。1例G3 HCV（HIV共感染）患者，在第24周（治疗结束时）发生病毒学突破，而其他病例在随访期间观察到一次复发。
在治疗中，在第2周时，27.3%患者HCV RNA下降到低于检测下限，在第4周时52.5%患者HCV RNA下降到低于检测下限。170例（45.7%）患者中至少1例发生不良事件（AE），最常见的AE是胆红素升高（26.6%），平均最高值为2.19±1.48 mg/mL，16例（4.3%）患者3级升高，1例（0.27%）患者4级升高。发生率排在第二的AE为贫血（18.0%），接受RBV治疗的患者（22.0%）高于其他患者（15.3%），18例（4.8%）患者达到2级贫血，其中9 例接受了RBV治疗。
研究者指出：“该这项研究证实这种联合治疗在临床实践中的高效性和良好的耐受性，DAC+SOF联合治疗在合并进展期纤维化的HCV患者中，可获得高达99.2%的SVR12率。”
摘要标题：Sustained virological response in HCV patients treated with daclatasvir + sofosbuvir, with or without ribavirin: a multicenter, field-practice experience（摘要编号：LB006）
首个轻微肝性脑病短期治疗后的随访分析：MELD评分为复发的独立预测因子
轻微肝性脑病（minimal hepatic encephalopathy，MHE）是最轻微的肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）。有研究显示，短期抗氨治疗可以逆转MHE。然而，关于治疗后MHE的复发情况尚未见报道。在此次会议上，来自度卢迪亚纳DMC and Hospital的Omesh Goyal报告了其与同事完成的一项前瞻性研究，结果表明MELD评分是MHE接受乳果糖/利福昔明短期治疗后复发的独立预测因子。
该研究中，通过对肝硬化患者进行神经心理测试（数字连接测试、图连接测试、数字符号测试、图片完成测试和模块设计测试）以评估其MHE。如果两项或更多项神经心理测试结果超过已知对照值的两个标准偏差，则进行MHE的诊断。确诊的MHE患者接受乳果糖/利福昔明治疗3个月。治疗后，随访6个月。在基线、3个月和9个月均进行心理测试。
结果，总共筛选了527例肝硬化患者。其中，351例符合条件并进行MHE相关测试。其中，112例（31.9%）患者被诊断为MHE（平均年龄55.3岁；75%为男性）。他们随机接受利福昔明（n=57；1200 mg/天）或乳果糖（n=55；30～120 mL /天）治疗三个月。在三个月时，利福昔明组，73.7%（42/57）患者实现了MHE逆转，而乳果糖组，69.1%（38/55）患者实现了MHE逆转（P=1.0）。停止治疗后六个月，利福昔明组47.6%（20/42）患者和乳果糖组42.1%（16/38）患者出现MHE复发（P=0.274）。两组中，明显的肝性脑病发生率（7.1% vs. 7.9%）和死亡率（0.23% vs. 0%）无明显差异。与未发生MHE复发的患者相比，MHE复发患者的Child-Turcotte-Pugh评分和终末期肝病（MELD）评分更高。在多因素回归分析中，MELD评分是MHE复发的独立预测因子。
报告者指出，这是首次对MHE患者短期治疗后进行随访的研究数据。经过利福昔明/乳果糖短期（3个月）治疗后，MHE逆转的患者中，在6个月随访时，约50%患者复发了MHE。MELD评分是MHE复发的独立预测因子。未来的多中心、安慰剂、对照研究有望解决乳果糖或利福昔明长期治疗MHE的疗效、安全性和成本效益问题。
摘要标题：Relapse of minimal hepatic encephalopathy after treatment in patients with liver cirrhosis（摘要编号：LB008）