编者按：HBV感染是世界性的难题，全球范围内慢性HBV感染者多达2.4亿，中国更是乙型肝炎的高发区。如何有效防治HBV感染及其相关肝病一直我国感染科及肝病科医师面临的挑战。四川大学华西医院唐红教授团队长期致力于病毒性肝炎及相关肝病的致病机制和治疗新策略研究。在刚刚结束的第26届APASL年会上，该团队共有13篇论文进行了交流，其中1篇论文被选为口头报告，12篇论文被选为壁报交流。这些在APASL年会交流的论文内容丰富，不仅有HBV复制调控和致癌机制方面的纯基础研究，更有CHB抗病毒治疗优化策略和临床转归预测等临床热点问题探索。

 

　　HBV复制调控及致病机制研究

 

　　众所周知，HBV复制调控及致病机制尚未完全阐明。该团队最新研究发现，HBV还可通过宿主蛋白IFITM2抑制ERK/Cyclin D1通路，使得宿主细胞的细胞周期停滞在G1期，后者可能与HBV致病机制有关。通过利用CRISPR/Cas9系统敲除掉细胞中的IFITM2后，可使IFITM2-/-细胞ERK磷酸化增多，G1期细胞减少，进而明显降低HBV DNA复制水平，该研究提示宿主蛋白IFITM2在HBV复制和致病中可能起重要作用（大会摘要号：PP1249）。

 

　　此外，他们还在体内小鼠模型中研究发现，PPAR激动剂可以激活HBV病毒复制和病毒蛋白表达，提示在临床工作中当HBV感染者因为代谢性疾病需要使用PPAR激动剂治疗时，应该监控病毒复制情况，必要时对治疗方案作出调整（大会摘要号：PP1245）。

 

　　CHB抗病毒治疗优化策略研究

 

　　阿德福韦酯（ADV）应答不佳患者的临床管理一直是我国临床医师面临的现实问题。唐红教授团队的研究结果显示，相对于加用拉米夫定或恩替卡韦的优化策略，加用替比夫定不仅可获得较理想的病毒学应答和HBeAg血清学转换，而且可以显著提高患者的肾小球滤过率（大会摘要号：PP1018）。对于ADV应答不佳的患者，在治疗24周或48周加用替比夫定进行优化治疗，在获得生化学应答和病毒学应答方面并无显著差异，提示ADV应答不佳患者在24周或48周联合替比夫定的优化治疗方案均是安全有效的（大会摘要号：P1206）。在预测干扰素疗效方面，研究发现CHB患者治疗前肝细胞内HBcAg在胞核的分布水平可预测长效干扰素治疗的病毒学应答情况，胞核HBcAg分布越多，干扰素治疗效果越差，该研究提示可以通过治疗前HBcAg在胞核的分布评分来优选干扰素治疗患者，进而提高干扰素治疗CHB的应答率（大会摘要号：PP1021）。

 

　　肝纤维化的早期预测与无创诊断

 

　　延缓或逆转肝纤维化的发生发展是CHB患者抗病毒治疗的一个重要目标，因此早期预测或筛选出肝纤维化发生的高危人群至关重要。该研究团队发现，CHB初治患者的年龄、ALT水平、HBsAg定量水平、BCP/PC区突变是显著肝纤维化的独立危险因素，其中BCP区突变是最强的危险因素；联合年龄、ALT、HBsAg、BCP/PC突变的模型预测肝纤维化的准确性较高（大会摘要号：PP1475、OP130）。此外，血清S100A4与慢乙肝肝纤维化程度成正相关，其诊断肝纤维化的价值虽然低于Fibroscan，但高于FIB4及APRI。Fibroscan联合S100A4能够提高Fibroscan对于慢乙肝显著肝纤维化的诊断价值（大会摘要号： PP1508）。

 

　　HBV相关突变导致肝癌的机制研究

 

　　该团队前期研究发现，HBV rtA181T/sW172*突变产生的截短型HBsAg可引起HBV复制水平增强和截断型HBsAg在胞内的蓄积。进一步的深入研究发现，rtA181T/sW172*突变株的致瘤性较rtA181T/sW172L突变株和野生株均明显增强，且rtA181T/sW172*突变株的致瘤机制有可能通过作用于TGF-β/Smad信号通路，诱导抗肿瘤因子TGFBI低表达，从而导致其下游因子CREB、Smad2、Smad3、CyclinD1表达上调，促进细胞增殖导致肿瘤发生（大会摘要号：PP0490）。

 

　　PIVKA-II、AFP联合可提高肝癌早期诊断率

 

　　在HBV相关肝癌的诊断和治疗方面，唐红教授团队亦做了相关的研究工作，发现异常凝血酶原（PIVKA-II）较甲胎蛋白（AFP）在诊断肝癌方面具有更高的敏感性和特异性，但AFP在诊断小肝癌中具有更高的敏感性；将PIVKA-II和AFP联合可提高肝癌的早期诊断率（大会摘要号：PP0377）。鉴于肝癌根治性治疗依然存在术后高复发的问题，该团队通过对现有肝癌切除术后患者给予索拉菲尼辅助治疗的研究进行检索及荟萃分析发现，现有临床证据并不能证实索拉菲尼是肝癌患者切除术后有效的辅助治疗方案（大会摘要号：PP0585）。

 

　　专家简介

 

　　唐红，教授、博士生导师，现任四川大学华西医院感染性疾病中心主任，生物治疗国家重点实验室感染性疾病研究室主任，中华医学会感染病学分会副主任委员，中华医学会肝病学分会常委，四川省医学会感染病专委会主任委员，四川省医学会肝病专委会候任主任委员。

 

　　唐红教授研究团队长期从事肝炎病毒分子生物学、病毒性肝炎及相关肝病的分子致病机理和临床优化治疗研究工作，研究领域主要涉及宿主转录因子对HBV基因组转录与复制的调控；建立了一个新的HBV复制体系，从肝富集转录因子调控肝特异性转录复制这一新的角度阐明了HBV的嗜肝机理；对HBV转录与复制调控在HBV 变异株产生中的作用和机理及在重症乙肝发生中的作用、HBx在HBV转录与复制中的作用及分子机理、核苷（酸）类似物和干扰素抗HBV作用和耐药机理、慢性乙肝抗病毒优化治疗策略等，也进行了一系列具有创新性的研究工作。先后承担了包括国家杰出青年科学基金、“863”课题、“973”分课题、“十一五和十二五传染病重大专项”和国家自然科学基金课题在内的课题20余项，抗感染药物多中心临床研究课题30余项。发表论文及综述200余篇，其中SCI论文100余篇。曾先后获四川省科技进步一、二、三等奖各1项，中华医学科技奖三等奖1项。