编者按：由亚太肝脏研究学会（APASL）主办，中国肝炎防治基金会承办的“2016年亚太肝脏研究学会第六届HBV专题会议（APASL Single Topic Conference-6th HBV Conference）”召开期间，大会主席、中华医学会肝病学分会前任主任委员、北京大学人民医院肝病研究所所长魏来教授就难治性丙型肝炎患者的管理进行了主题演讲，相关内容整理如下。

 

　　一、丙型肝炎难治性人群变化

 

　　在之前的聚乙二醇干扰素加利巴韦林联合治疗（PegIFN/RBV）时代以及PegIFN/RBV联合蛋白酶抑制剂治疗时代，难治性丙型肝炎患者人群包括高病毒载量、基因1型HCV感染、老龄、胰岛素抵抗或糖尿病、IL-28 CC基因型、肝硬化、肝移植、肾功能不全以及HIV/HCV共感染等患者人群。

 

　　在早期直接抗病毒药物（DAA）治疗时代，难治性丙型肝炎患者人群主要包括基因3型HCV感染，与其他基因型HCV感染患者相比，基因3型HCV感染患者尤其是肝硬化患者的持续病毒学应答（SVR）率较低，并且需要治疗更长的疗程，失代偿期肝硬化（Child B或C级）以及合并终末期肾脏疾病（ESRD）的患者也是难治性人群（图1）。

 

　　图1.丙型肝炎难治性人群变化

 

　　魏来教授指出，目前，应用新型泛基因型DAA方案治疗，基因3型HCV感染、肾功能不全、HIV/HCV共感染以及肝硬化患者的SVR率均显著提高，然而随着DAA方案的广泛应用，DAA治疗失败的丙型肝炎患者仍然是难治性人群。

 

　　二、基因3型HCV感染患者的治疗

 

　　多项研究表明，应用索磷布韦/velpatasvir（VEL）、索磷布韦/VEL/VOX、Glecaprevir/Pibrentasvir、达拉他韦/索磷布韦±RBV等方案联合治疗8～16周，基因3型HCV感染初治或经治患者获得的SVR12率高达88%～100%，其中，基因3型肝硬化经治患者应用达拉他韦/索磷布韦/RBV方案治疗12周或16周，SVR12率分别高达88%和92%（图2）。

 

　　图2.基因3型HCV感染者相关研究

 

　　三、合并肾损害患者的治疗

 

　　EXPEDITION-Ⅳ研究表明，应用Glecaprevir/Pibrentasvir治疗12周，合并ESRD患者的SVR12率高达99%；来自日本的一项真实世界研究表明，肾损害或透析患者应用达拉他韦/阿舒瑞韦治疗24周的SVR12率为80%～100%（图3）。

 

　　图3. EXPEDITION-Ⅳ研究与日本真实世界研究

 

　　四、失代偿期肝硬化患者的治疗

 

　　ASTRAL-4研究中，基因1～6型HCV感染的初治或经治Child B级肝硬化患者应用索磷布韦/ VEL±RBV治疗12/24周的SVR12率高达83%～94%，绝大多数获得SVR12患者的Child分级以及终末期肝病模型（MELD）评分保持稳定或得到改善，特别是基线时MELD评分>15患者的改善率高达84%（图4）；另外一项研究表明，HCV肝硬化患者应用索磷布韦/RBV治疗获得SVR12后，治疗前有门静脉高压[肝静脉压力梯度（HVPG）≥12 mmHg]患者的HVPG显著下降（图5）。

 

　　图4. ASTRAL-4研究

 

　　图5.索磷布韦/RBV治疗可降低HVPG

 

　　五、DAA治疗失败人群的再治疗

 

　　魏来教授在会上回顾了三项DAA治疗失败人群相关研究数据：

 

　　①Polaris 1和Polaris 4研究表明，应用索磷布韦/VEL/VOX治疗12周，NS5A治疗失败的基因1～6型患者以及非NS5A治疗失败的基因1～4型患者获得的SVR12率高达91%～100%；

 

　　②MAGELLAN 1研究表明，应用Glecaprevir/Pibrentasvir/RBV治疗12周，DAA治疗失败基因1型患者获得的SVR12率高达90%左右（图6）；

 

　　图6.Polaris 1、Polaris 4和MAGELLAN 1研究

 

　　③来自德国的真实世界的DAA治疗失败再治疗研究对来自DAA治疗失败数据库中430例患者的数据进行分析，结果表明，其中112例（26%）患者启动再治疗，总体SVR12率为85%，基因1型西美瑞韦/索磷布韦治疗失败的患者应用来地帕韦/索磷布韦±RBV治疗12/24周或者应用利托那韦增强的奥比帕利/达塞布韦±RBV治疗12/24周，基因1型达拉他韦/索磷布韦或来地帕韦/索磷布韦治疗失败的患者应用西美瑞韦/索磷布韦±RBV治疗12/24周、用奥比帕利/达塞布韦±RBV治疗12周或者应用来地帕韦/索磷布韦±RBV治疗12/24周，基因1型奥比帕利/达塞布韦治疗失败的患者应用来地帕韦/索磷布韦±RBV、西美瑞韦/索磷布韦+RBV或来地帕韦/索磷布韦/西美瑞韦治疗12/24周，抗病毒效果满意（图7）。

 

　　图7. 来自德国的真实世界的DAA治疗失败再治疗研究