肝细胞肝癌（HCC）已成为威胁人类健康的主要杀手之一，占全球肿瘤相关死亡的第二位。“2016年亚太肝脏研究学会第六届HBV专题会议”期间，复旦大学附属中山医院和肝癌研究所的孙惠川教授就如何预防HCC复发发表了主题演讲，相关内容如下。

 

　　据孙惠川教授介绍，在中国，HCC位居肿瘤相关死亡恶性肿瘤的第三位，每年约有新发患者近36万人。其中超过90%的患者由HBV感染而来，其余约5%合并HCV感染。当确诊疾病时，约有80%患者已发展至不可切除状态，5年生存率仅10%。会上，孙惠川介绍了我国的HCC治疗模式，并与基于巴塞罗那（BCLC）分期系统的治疗进行了比较（图1）。

　　图1.BCLC与中国HCC治疗比较

 

　　肿瘤复发是影响HCC患者的主要因素，HCC根治性切除术后的5年复发率高达70%～80%（图2）。为了解决肿瘤复发这一难题，目前正在积极开展众多的相关研究，如研究者发起的有关维甲酸、90钇内放射治疗、化疗、肝动脉化疗栓塞术（TACE）、干扰素-α和核苷（酸）类似物的研究，以及企业赞助的PI-88（NCT01402908）、索拉非尼（NCT00692770）及CMS024（来自中国的一种小分子三肽，NCT01489566）相关研究等。但是这些研究的结果大都不尽如人意，如2015年发表在Lancet Oncol杂志的STORM试验，研究比较了外科手术或微波消融术后应用索拉非尼对于HCC复发的影响，结果发现索拉非尼治疗组和安慰剂组之间的无复发生存率无差异（图3），因此有人评论认为术后使用索拉非尼是“在错误的时间给予了错误的剂量”。

　　图2.HCC根治性切除术后的5年复发率

　　图3.STORM研究

 

　　HCC术后复发三大难题：

 

　　孙惠川教授指出，减少HCC的术后复发任重而道远，其原因主要包括三个方面：①大部分HCC患者合并肝硬化及慢性病毒性肝炎；②目前广泛认为肿瘤复发包括肝内转移（IM）和多中心发生（MO）两种类型，其中IM大多发生在术后2年内，分化程度与原发肿瘤相同或低于原发癌，MO通常发生在术后2年以上，通常由肝实质的基因标记来决定，应采取不同的策略针对不同类型的复发；③目前尚未鉴定出HCC复发的驱动基因。

 

　　抗病毒治疗可减少术后复发：

 

　　对于HCC的术后复发，目前尚无标准的治疗方案。对于中国患者来说，一个不容忽视的事实是超过80%的HCC患者合并了HBV感染，或许可以从此入手探索别的解决方法。孙教授课题组前期的研究表明，血清HBeAg阳性与HBV相关HCC患者的术后早期复发及预后差呈正相关，证实了HBV感染与HCC的术后肝内转移相关（图4）。另有国内研究表明，对于术前病毒载量低的HBV相关HCC患者而言，肝癌切除术后HBV的再激活可影响患者生存（图5）。因此推测抗病毒治疗可有效降低肿瘤的术后复发，近期的相关研究也已证实了这一推测（图6）。

　　图4.血清HBeAg阳性与HBV相关HCC术后早期复发的相关性

　　图5.HCC切除术后HBV的再激活影响患者生存

　　图6.抗病毒治疗可有效降低HCC术后复发

 

　　HCC外科手术后接受抗病毒治疗已成为病毒性肝炎相关肝癌患者的标准治疗方案，其可降低近期和远期的肿瘤复发率。众所周知，干扰素-α可通过抗血管生成、抗增殖、抗病毒和免疫调节等机制发挥抗肿瘤效应。复旦大学肝癌研究所课题组前期的研究表明，干扰素-α可改善患者的生存，但是并不能减少肿瘤复发；而国内同行的研究则发现术后应用干扰素-α不能减少复发或改善患者生存（图7）。通过这些现象不禁让人提出问题：哪些患者可以从干扰素-α治疗中获益？

　　图7.IFN是否能减少复发或改善患者生存的相关研究

 

　　为了研究这个问题，孙教授团队前期的细胞学研究表明，肝癌细胞系MHCC97对干扰素-α治疗无效的原因是缺乏P48蛋白。在P48阳性的HCC患者中，应用干扰素-α治疗可改善患者的生存。此外，他们前期的研究还表明肿瘤组织中miR-26的表达可预测患者对联合干扰素抗病毒治疗的反应。基于以上研究基础，课题组启动了有关联合干扰素治疗低表达miR-26患者的多中心随机对照研究（NCT01681446），旨在大规模人群中证实前述结论，以期能筛选出可通过干扰素治疗获益的部分患者，最终改善其预后。

 

　　小结：

 

　　孙惠川教授最后总结道：①HCC切除术后肿瘤复发仍是一个重要问题；②尚无标准的HCC术后复发预防方案；③抗病毒治疗可降低HBV感染者的早期肿瘤复发并延长生存。