编者按：“2016年亚太肝脏研究学会第六届HBV专题会议（APASL Single Topic Conference-6th HBV Conference）”期间，多位国际著名肝病学专家围绕“Decoding Worldwide HBV Guidelines: How to Apply in Daily Practice?”专题展开了讨论，其中美国密歇根大学Anna S.F. Lok教授、南方医科大学南方医院侯金林教授和香港天下仁心医疗集团廖家杰教授分别从乙型肝炎治疗适应证、治疗策略和停药时机三个角度进行了阐述。小编特此整理演讲精粹，陆续为您呈现。

 

　　慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目标为持续抑制HBV复制，减轻肝脏炎症反应，逆转肝纤维化，预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC），目前批准的CHB治疗药物包括干扰素（IFN）和核苷（酸）类似物（NA）两大类。

　　图1.已获批HBV治疗药物

 

　　一、现有抗HBV治疗疗效：

 

　　Anna S.F. Lok 教授在会上介绍到，应用聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）或各种NA治疗1年时，CHB患者的血清HBV DNA水平下降3.0～6.9 log10 IU/mL，然而，HBsAg清除率较低：应用PEG-IFN治疗3年，HBeAg阳性和阴性CHB患者的HBsAg清除率分别为11%和8%；应用恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）治疗4～5年，HBeAg阳性患者的HBsAg清除率分别为5%和10%，而几乎没有HBeAg阴性患者获得HBsAg清除。

　　图2.抗HBV治疗后2～5年HBsAg清除率

 

　　应用TDF治疗5年，基线时存在肝硬化（Ishak评分≥5）患者的肝硬化逆转率高达74%。此外，抗HBV治疗可以降低CHB患者的疾病进展风险，一项临床研究纳入651例CHB桥接纤维化或肝硬化患者，治疗意向性分析表明，应用拉米夫定治疗36个月时，与安慰剂相比，使患者发生疾病进展（Child评分增加、肝衰竭或HCC）或HCC的风险显著降低[分别为9%对比21%（P=0.001）和5%对比10%（P=0.047）]。另外一项研究对794例白人CHB患者的HCC发生风险进行评估，应用ETV或TDF治疗5年之内和之后的HCC年发生率分别为1.22%和0.63%（P=0.086），其中，肝硬化患者的HCC年发生率分别为3.27%和1.07%（P=0.046），无肝硬化患者的HCC年发生率分别为0.45%和0.51%（P=0.818）。

 

　　因此，应用目前的抗HBV治疗，可以有效抑制患者的病毒复制，逆转肝纤维化或肝硬化，预防进展至肝衰竭，但是，HBsAg清除率较低，只能降低而不能完全消除HCC的发生风险。

 

　　二、抗HBV治疗指征：

 

　　Anna S.F. Lok 教授指出，对于HBV感染患者，应该根据发生肝硬化、肝衰竭或HCC的风险以及治疗应答的可能性，判断治疗指征和时机（图3）。

　　图3.抗HBV治疗时机选择

 

　　应该立即开始抗HBV治疗的明确指征包括：①危及生命的肝脏疾病（不管HBV DNA和ALT水平）、②在不久的将来发生肝衰竭或HCC的风险较高、③即将开始免疫抑制治疗的HBsAg阳性患者、④HBV DNA>200000 IU/mL的HBsAg阳性妊娠女性，以及⑤非肝硬化但肝脏疾病进展风险较高的患者。

 

　　2015年AASLD指南关于何时开始治疗的推荐意见为：①对于HBeAg阳性的免疫耐受期患者，除年龄>40岁或妊娠晚期患者之外，不需要治疗，免疫激活期[HBV DNA>200 000 IU/mL、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高、中-重度炎症/纤维化]患者需要治疗；②对于HBeAg阴性患者，如果确实是非活动期，不需要治疗，免疫激活期患者则需要治疗；③代偿期肝硬化患者，尤其是HBV DNA>2000 IU/mL的患者需要治疗；④失代偿期肝硬化患者均需要治疗（表1）。

 

　　表1. AASLD指南关于何时开始治疗的推荐意见

　　REVEAL-HBV研究表明，CHB患者基线时的病毒载量与HCC的发生风险密切相关，随访13年时，基线HBV DNA水平<300、300～9999、104～99999、105～999999和≥106 copies/mL患者的HCC累计发生率分别为1.3%、1.4%、3.6%、12.2%和14.9%（P<0.001）（图4）。

　　图4. REVEAL-HBV研究：高病毒载量与HCC发生风险增加有关

 

　　免疫耐受期患者和非活动性携带者是否需要抗HBV治疗？目前的新观点对免疫耐受期和免疫清除期的划分提出挑战，认为应该划分为炎症期和非炎症期。HBRN队列研究表明，免疫耐受期患者对HBV的免疫应答较弱。免疫耐受期患者的炎症/纤维化程度轻微，长期随访，无肝硬化或HCC发生，或者发生风险较低，可能自发出现HBeAg血清学转换及持久缓解，对IFN和NA治疗的应答不佳。一项研究中，免疫耐受期患者应用TDF或TDF+恩曲他滨治疗4年，停止治疗后，普遍发生复发。非活动性携带者的炎症/纤维化程度轻微，长期随访，发生HCC或肝脏疾病相关死亡的风险较低，并且尚不清楚进一步抑制HBV复制水平能否带来临床获益。因此，免疫耐受期患者和非活动性携带者均可以继续等待，暂不予抗病毒治疗。

　　图5. 免疫耐受期患者停止治疗后普遍发生复发

 

　　三、小结：

 

　　总之，关于抗HBV治疗的适应证，Anna S.F. Lok 教授认为：①问题不是哪些患者需要治疗，而是何时开始治疗：是立即治疗，还是定期监测，并在符合指征时，开始治疗；②所有HBV携带者都是潜在的治疗候选人；③现在不是治疗候选人的患者，在将来发生HBV复制和（或）激活，即肝脏疾病的阶段发生改变，或者出现新的更好治疗方法时，有可能成为治疗候选人。