编者按：在“第67届美国肝病研究学会（AASLD）年会”上，我国学者、复旦大学附属中山医院消化科郭津生教授研究团队带来了Toll样受体4信号介导肝星状细胞对肝细胞性肝癌的免疫抑制作用方面的最新研究成果（摘要编号：1686）。本刊特邀请郭津生教授为我们介绍这一研究成果，以飨读者。

 

　　肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界范围特别是发展中国家的主要癌症发生和死亡原因之一。无论肝病病因如何，慢性肝病进展至肝硬化是肝癌发生的重要危险因素。80%以上的 HCC 发生在肝硬化背景下。病因去除如有效抗乙型肝炎病毒治疗不能完全阻止乙肝肝硬化患者肝癌的发生。肝脏纤维化／硬化微环境对肝癌发生起到重要作用。

 

　　肝星状细胞(hepatic stelate cells, HSC)是纤维化发生时细胞外基质(ECM)的主要来源。HSC不仅是肝脏炎症反应的靶细胞，还是肝脏炎症反应的效应细胞，具有完整的炎症免疫相关信号途径；HSC还具有抗原呈递功能，并可通过诱导 T 细胞凋亡等机制介导肝脏的免疫耐受。本项目组前期研究建立永生化小鼠野生型（JS1）和TLR4基因敲除型（JS2）肝星状细胞株（Guo, et al, Hepatology, 2009），证实活化HSC 表达模式识别受体TLR4 并以网络调节方式介导其多种重要生物学功能，如促炎、纤维化发生、趋化、细胞生长和代谢 (Ouyang Y, et al. Fibrogenesis Tissue Repair, 2016)。进一步通过体内HSC 与 HCC 细胞混合移植小鼠皮下种植瘤实验发现，HSC可促进HCC细胞存活和生长，并改变全身及肿瘤局部微环境免疫状态，如使脾脏CD4+、CD8+、FoxP3CD4+ T淋巴细胞的比例发生变化，提示HSC参与诱导肿瘤免疫耐受的产生。JS2细胞比JS1细胞对促进肿瘤生长和减少肿瘤组织中淋巴细胞浸润的作用更强。体外试验发现JS2细胞表面重要的免疫抑制分子PD-L1、CD54 的表达比JS1显著增高，并表现出更强的抑制T细胞反应能力，如对T淋巴细胞凋亡的促进作用和对T淋巴细胞的增殖抑制作用。研究结果有助于揭示肝脏疤痕产生细胞肝星状细胞的免疫表型及在纤维化微环境中对肿瘤发生的促进作用，以及TLR4介导的机制。相关研究成果在本届AASLD展示和交流。

 

　　本项研究中使用的永生化小鼠肝星状细胞JS1及JS2的建株是在纽约西奈山肝病研究中心Scott Friedman教授指导下完成。Friedman教授是2009年美国肝病学会主席，在肝纤维化的发生机制、诊断和治疗领域有杰出成就，识别多种肝纤维化发生信号和转录调节机制，建立并完善肝星状细胞激活引起肝纤维化发生的理论；临床上与其他肝病专家一起提出基于组织学、临床、血流动力学和生物学参数的慢性肝病分期新方法（Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, Pinzani M.Hepatology, 2010）。Friedman教授是复旦大学顾问教授（2006），曾荣获上海市白玉兰荣誉奖（2013）及中国政府友谊奖（2014）。本届AASLD荣获美国肝病基金会及美国肝病学会会杰出成就奖（American Liver Foundation Distinguished Achievement Award, AASLD Distinguished Achievement Award）

　　专家简介：

 

　　郭津生，复旦大学附属中山医院消化科主任医师，研究生导师。上海市中西医结合器官纤维化学组副主任委员，美国肝病研究学会（AASLD）和亚太肝脏研究学会（APASL）会员。1992年毕业于复旦大学上海医学院（原上海医科大学所属）医学系医疗专业。2000年获消化内科学博士学位。曾赴香港大学医学院药理系及美国西奈山肝病研究中心从事合作研究。至今在Hepatology、J BiolChem、SeminLiv Dis、Curr Pharm Des、《中华肝脏病杂志》等国内外核心期刊发表论著八十余篇，并参加《实用内科学》、《循证医学与临床实践》、《肝脏病学》等近二十余部消化肝病专著的撰写。曾获APASL年会青年研究者奖、中山医院十大优秀青年、复旦大学世纪之星等荣誉；作为肝纤维化研究课题的主要完成人获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、上海市医学奖、上海市科技进步奖等五项。主持国家自然科学基金重大研究计划培育项目及面上项目、上海市浦江人才计划等资助课题。主要从事肝纤维化/硬化基础与临床研究，从医二十余年，医疗擅长各种肝脏疾病、肝硬化及并发症的诊治及宣教。