编者按：11月15日，“第67届美国肝病研究学会（AASLD）年会”进入到最后半天， 大会摘要口头报告以“New in 2016: Late-Breaking Oral Session II”圆满收官。一项关于Nivolumab治疗晚期肝细胞癌的研究（CheckMate 040研究），使肝癌的免疫治疗看到了希望（摘要编号：LB-10）。为此，本刊特邀第四军医大学西京医院消化介入科主任韩国宏教授对该项研究进行点评。

 

　　根据美国肝脏病研究学会和欧洲肝脏研究学会指南，Sorafenib是晚期肝癌的唯一的标准治疗。但其疗效十分有限。欧美SHARP研究和亚太Oriental研究结果显示：Sorafenib在晚期肝癌中的中位生存获益不足3个月。而且对于Sorafenib进展的患者尚无有效的治疗手段。急需新的治疗方法来提高晚期肝癌患者的生存。新型PD-1以及PD-L1抑制剂，掀起了肿瘤免疫治疗的热潮。其中，百时美施贵宝研发的抑制PD-1受体的全人源化IgG4型单克隆抗体Nivolumab，在短时间内获得FDA关于黑素瘤以及非小细胞性肺癌等多项适应证的批准，其有可能对晚期肝癌治疗有效。

 

　　CheckMate 040研究（NCT01658878）是一项Nivolumab治疗晚期肝癌的前瞻性、国际多中心、非随机、开放的试验。该研究将晚期肝癌患者分为3组队列：HBV感染肝癌患者、HCV感染肝癌患者以及非病毒感染肝癌患者。通过I期剂量爬坡试验和II期剂量扩展试验，旨在探索Nivolumab在晚期肝癌的最佳治疗剂量以及安全性和有效性。其中主要观察终点为安全、耐受性（爬坡试验组）和RECIST v1.1评价的客观应答率（剂量扩展组）。同时在病毒感染肝癌患者中，还对HCV RNA和定量HBsAg水平进行评价。结果显示：通过剂量爬坡试验，3 mg/kg作为Nivolumab治疗晚期肝癌的最佳剂量。在48例无感染的肝癌患者进行10 mg/kg治疗组中，在疾病进展的同时，1例出现二级的肝功能异常。7%的患者出现严重的与治疗相关的并发症，4%的患者因此停药，没有治疗相关的死亡出现。疗效方面，总体上，16%的患者出现应答；中位应答持续时间为17个月；疾病控制率为68%；在剂量爬坡组，不伴Sorafenib治疗组和伴Sorafenib治疗组中位生存分别为14.1个月和15.0个月。在HCV感染的肝癌患者中，20%的HCV感染的肝癌患者出现HCV RNA短暂性降低。5%HBV感染的肝癌患者的定量HBsAg水平有所降低。

 

　　该研究结果表明Nivolumab对于晚期肝癌具有可控的安全性和持续的疗效反应，同时疾病稳定率和生存时间也明显获益。这些结果为我们进一步对于Nivolumab治疗晚期肝癌的研究提供支持。

 

　　自从2007年Sorafenib被美国FDA和欧洲EMA批准用来治疗晚期肝癌以来，一系列新型分子靶向药物（Brivanib、Sunitinib、Linifinib等）与Sorafenib比较的III期研究相继开展。然而，令人遗憾的是，所有研究都以失败为告终。Brivanib、Sunitinib和Linifinib这些药物均是抗血管生成的多种激酶抑制剂，可能与Sorafenib有很多共同的作用靶点，抗血管生成药物的作用可能已经达到了极限。另外，关于Sorafenib治疗进展后二线治疗的III研究，大多数也以失败告终。令人欣喜的是，在今年的欧洲临床肿瘤协会年会（ESMO）上，Regorafenib与最佳支持治疗的III期RESORCE研究结果显示：与安慰剂相比较，Regorafenib延长肝癌患者生存约2.8个月。Regorafenib有望成为Sorafenib治疗晚期肝癌进展后的标准治疗。

 

　　免疫治疗对于许多肿瘤是有效的。免疫检测点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）的发展给肿瘤的治疗带来革命性的变化。抗细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）的抗体Ipilimumab最早在2011年被批准用于治疗晚期黑色素瘤，近期PD-1受体的单克隆抗体Nivolumab和Pembrolizumab也被批准应用于治疗该疾病。随后Nivolumab也被批准成为非小细胞性肺癌的标准治疗。慢性炎症（HBV感染、HCV感染）、代谢紊乱（非酒精性脂肪肝病）等因素使肝癌成为了免疫治疗的理想靶点。正如本研究结果显示：共有2%患者出现了完全应答（Complete Response），16%的患者出现了应答，中位应答持续时间达到了17个月。这些结果都提示肝癌的免疫治疗具有非常广阔的前景。期待更多的研究数据证实免疫治疗在肝癌治疗中的疗效。