编者按：第5届亚太肝病学会（APASL）丙型肝炎专题研讨会于2016年6月10～12日在中国台湾高雄展览中心召开。由歌礼生物科技（杭州）有限公司开发的、具有自主知识产权的、首个全口服无干扰素治疗方案ASC08+ASC16，其治疗台湾地区基因1型丙型肝炎患者的EVEREST研究中期报告，被本次大会接收为口头报告，第一次发布有关临床疗效和安全性数据。

 

　　《国际肝病》第一时间采访了EVEREST研究主要研究者、台湾大学医院高嘉宏教授、歌礼生物创始人兼总裁吴劲梓博士，另特别邀请北京大学人民医院魏来教授和北京大学医学部庄辉院士分别就本次大会的重要进展及如何提高我国丙型肝炎防控整体水平进行分析介绍。

 

亚太地区丙型肝炎患者的特征及治疗现状

 

　　高嘉宏教授：丙型肝炎是全球继艾滋病、结核、疟疾之后，于2016年5月刚刚结束的第69届世界卫生大会上，经194个世界卫生组织（HWO）成员国通过增加的一个重大公共卫生疾病，当然也是一个很重要的健康问题。整个亚洲地区肝炎疾病负担是全球的三分之二，虽然慢性丙型肝炎（CHC）仅是慢性乙型肝炎疾病负担的一半，但是CHC中的15%～30%在20年中会进展为肝硬化以及肝癌。丙型肝炎在病毒学上可以分为六个或七个主要的基因型，在东亚地区，包括中国、韩国、日本和台湾，基因1型比较常见，基因1型又可以分为不同的亚型，其中1b型更为常见。

 

　　既往CHC的治疗主要是使用干扰素（IFN，标准干扰素或者长效干扰素）联合利巴韦林（RBV）。细化到各个基因型来看，基因1型，特别是1b型患者的治疗有效率达70%～80%，远远高于西方发达国家丙型肝炎患者的40%～50%。其中一个可能的原因是亚洲人群中IL-28B CC基因型患者占比更大。采用PR方案治疗副作用发生率相对高，有些副作用患者难以耐受并因此而终止治疗，因此导致的患者依从性不好会影响最终的治疗效果。来自台湾的一项研究报告显示：台湾CHC患者中，仅有约10%的患者接受干扰素治疗。当然，很重要的原因是台湾已经有口服小分子抗病毒治疗药物（即直接作用抗病毒药物，DAA），部分患者对干扰素治疗不能耐受、存在治疗禁忌证或治疗效果欠佳（即病毒应答率不满意）等。

 

　　综合以上，目前CHC患者迫切地需要全口服无干扰素疗法，需要更高效、更简单、易耐受和更少耐药性的口服小分子抗病毒治疗药物以获得疾病治愈，所以治愈丙型肝炎进而消灭丙型肝炎是现阶段我们医师、患者和制药公司需要共同努力实现的目标。

 

以蛋白酶抑制剂为基础的抗病毒治疗方案

 

　　吴劲梓博士：最近这么多年来，新药创制领域最大突破，大家还记得在80年代用干扰素治疗CHC，治愈率可以达到6%。随着科学发展，特别是DAA的研发成功，治愈率已经超过90%，但是在中国还是没有DAA上市，以歌礼为代表的国内原研药企都希望让广大中国CHC患者能够用上中国原研的丙型肝炎创新药。

 

　　大家知道DAA有不同的种类，主要针对三个靶点：①蛋白酶抑制剂即NS3/4A抑制剂；②NS5B抑制剂；③NS5A抑制剂。根据多年的临床研究，可以把DAA组成的治疗方案分为两类：一类是以蛋白酶抑制剂为基础的治疗方案，如歌礼的ASC08；另一类是以NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）为基础的方案。通过多年的临床试验，还有对不用人群的分析，我们觉得以蛋白酶抑制剂为基础的治疗方案，非常适用于中国广大CHC患者，现以歌礼之前正在研发的两个治疗方案为例做一些解释。

 

　　第一，ASC08 （蛋白酶抑制剂）+PR（PEG-IFN+RBV）三联治疗方案。这是歌礼即将推出的丙型肝炎治疗方案，该方案目前已经在中国大陆、中国台湾和欧美等地进行了35个以上的临床试验，入组人群达2400人。截止目前，结果显示：该方案疗效确切、安全性高。以台湾完成的临床Ⅱ期试验（DAPSANG研究）为例，该方案对基因1b型患者治疗12周（一个疗程）获得的病毒应答率均为100%，这是个非常令人振奋的结果。

 

　　第二，ASC08（蛋白酶抑制剂）+ASC16（NS5A抑制剂）全口服无扰素治疗方案。歌礼在推出三联方案的同时，也给中国广大CHC患者准备了该全口服无干扰素方案。因为在中国广大CHC患者人群中，很多不适用或者不耐受干扰素，对于这类患者，全口服无干扰素方案是个很好的选择。

 

　　总之，我们歌礼希望用这两个治疗方案给中国广大CHC患者带来疗效安全、高效、方便、可及和可负担的CHC治愈性治疗。同时，我们歌礼也希望能够在中国彻底控制丙型肝炎和消灭丙型肝炎的下一个20年中做出积极的贡献。

 

魏来教授看HCV治愈新方案

 

　　大家都知道，在丙型肝炎的治疗中，针对丙型肝炎的各种基因型（也称泛基因型）的治疗方案在亚洲地区的不同国家，都得到了批准和上市。中国大陆正在进行临床药物试验，很快也将应用于临床治疗。所以在这次会议上，最重要的是，把在亚洲地区的不同国家和地区的临床药物试验结果和真实临床实践的数据和结果呈现给大家。

 

　　从来自日本、韩国和台湾地区的非研究性质真实临床诊疗实践，即real life所获得的数据看，现在国际主要的DAAs方案，特别是无干扰素方案，在亚洲人群中的SVR都达到90%，甚至95%以上，而且不良事件发生率低，在real life中，对肝硬化失代偿期和肾脏损伤患者均有较好的效果。

 

　　除跨国制药企业之外，特别值得一提的是来自中国的歌礼生物科技（杭州）有限公司具有自主产权的原研药物的临床试验在本次会议中所展示的数据。在2015年APASL年会上，歌礼发布了ASC08联合PR治疗方案的II期临床研究数据，即DAPSANG 研究，试验结果显示： 针对台湾基因1b型非肝硬化的患者12周治疗，实现100%的SVR率。本届会议上公布了EVEREST II期研究的最新数据，即ASC08+ASC16+RBV的联合治疗方案，中期结果显示：结束12周ASC08+ASC16治疗的患者，100%实现EOT病毒学应答。这两项研究都是由来自我国台湾的高嘉宏教授牵头完成。而且，ASC08+ASC16也已经获得国家食品药品监督管理局（CFDA）开展临床试验的审批，并得到了国家新药审评中心（CDE）优先审评的资格，非常有希望能够加快临床试验和上市审批，让我国丙型肝炎患者尽早（最早2017年底）用上国内企业自主原研的丙型肝炎创新药物。

 

中国自主知识产权的原研小分子抗病毒治疗药物即将上市

 

　　高嘉宏教授：亚洲地区目前已有多种口服小分子抗病毒治疗药物（即直接抗作用病毒药物，DAA）上市，但这些药物基本上都是国外进口药物，价格昂贵，甚至尚未纳入各国医疗保险报销目录，导致丙型肝炎患者可负担性差。所以，数家中国制药公司开始致力于开发自主知识产权的创新性的原研药物，使亚洲的患者能有负担性好、疗效高的口服小分子药物。

 

　　其中，歌礼生物科技（杭州）有限公司自主研发的丙型肝炎创新药，即ASC08（danoprevir，NS3/4A蛋白酶抑制剂）和ASC16（ravidasvir，NS5A抑制剂）在既往的体外实验中证实能够有效地抑制丙型肝炎病毒（HCV）的复制。而两个药物的同时使用或许可以给我们的患者带来更高效的病毒抑制和治愈性治疗效果，同时可以用于对干扰素治疗不耐受或者存在干扰素治疗禁忌证的患者。基于这样的想法，台湾的研究者在歌礼公司的赞助下开始了Ⅱ期临床试验（即EVEREST研究），总共纳入38例HCV 1型患者，其中1例为HCV 1a型感染者，其余37例均为1b型患者，接受ASC08+ ASC16+RBV 12周无干扰素方案治疗。

 

EVEREST II期研究中期结果振奋人心：实现治疗结束（EOT）100%病毒学应答

 

　　高嘉宏教授：目前，Ⅱ期临床试验中，患者已完成ASC08+ ASC16+RBV 12周无干扰素方案治疗。在本届亚太肝脏研究协会单主题会（APASL-STC）做了相应的口头报告，汇报了该研究的中期结果，即治疗结束（EOT）时病毒学应答率。

 

　　截止目前，全部38例患者完成了12周联合治疗。在治疗结束时，这38例患者的血液里的HCV RNA检测不到，即100%实现EOT病毒学应答，这是一个相当令人满意的结果。当然，要判断这个药物是不是真的有效，还是需要再进行12周的停药后观察，看SVR12是不是可以达到我们所设定的标准，即90%以上的病毒学应答率。若真如预期，那紧接着将会尽快进行Ⅲ期临床试验，希望可以使亚洲1b型丙型肝炎患者，尤其是中国1b型丙型肝炎患者，能够获得更好的照护。

 

ASC08 + ASC16全口服无干扰素方案中国临床试验的进展

 

　　吴劲梓博士：ASC08+ASC16治疗方案是中国第一个由国内制药企业开发的具有自主知识产权的全口服无干扰素的治疗方案。我们非常欣喜地看到，本届APASL丙型肝炎专题研讨会上发表的该治疗方案在台湾进行的II期临床试验的中期结果。正如我们所期待的，该研究入组的全部38例患者，完成12周（一个疗程）治疗后，都获得100%病毒学应答，即EOT时100%病毒应答率。

 

　　2015年4月18日CFDA公布了第一批优先审批的疾病领域和企业。第一个疾病领域就是丙型肝炎，有7家公司得到了优先审批，歌礼是其中之一。这实际上有效地推动和支持如歌礼这样的国内自主研发药企对于我国丙型肝炎治疗的贡献，更是国内丙型肝炎患者的福音和希望。将此作为起点，我们歌礼药业也会继续坚持不懈，积极投入其他传染性疾病的治疗药物的自主研发。归结为一个目的，就是给我们国家的患者提供疗效确切、安全性好、可负担的治疗药物、并且质量不逊色于其他外资公司的原研药品。

 

　　从ASC16的角度看，我们已经拿到国家的临床大批件，即Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验均已获批；另外，根据在台湾进行的ASC08+ASC16全口服临床试验（即EVEREST研究），我们已经对疗效、疗程和剂量越来越明确，也更有信心。而这些都为在中国大陆快速进入和完成Ⅲ期临床继而用于临床患者诊疗打下了坚实的基础。

 

　　总体而言，ASC08+ASC16全口服临床方案将会给中国广大的CHC患者带来一个可选择的治愈性治疗方案。与此同时，我们歌礼也正在积极推进另一个ASC08+PR三联治疗方案的审批和上市。当然，我们也看到中国政府各级部门、中国的研发单位都在积极推动丙型肝炎治疗药物。

 

　　总而言之，我和我的团队很有信心在丙型肝炎治疗和防控领域，未来也将进一步在其他传染性疾病领域，为中国患者提供疗效好、安全性更高、性价比合理的原研治疗药物。

 

庄辉院士谈我国丙型肝炎新药优先审评

　　随着口服小分子抗病毒治疗药物的普及，根治HCV感染已不再是一个遥不可及的梦想，作为WHO的成员国之一，我国做出承诺的重要一步就是加快丙型肝炎口服小分子药物的审批和上市。

 

　　我国丙型肝炎新药快速审批是中国首例快速审批案例，是一个重大进展，如歌礼的ASC08和ASC16这两个原研创新药物。2015年年底CFDA已批准ASC08联合PR的Ⅱ期研究（CTR20150846，初治基因1型CHC、非肝硬化），现在也已进入Ⅲ期试验，并且即将获批上市。2016年4月，ASC16被纳入优先审评程序，同年5月，ASC08+ASC16全口服无干扰素治疗方案在大陆获得CFDA临床试验批件（CTA），很快就能全面开展临床试验，预计2017年底 ASC08+ASC16全口服无干扰素治疗方案就能上市。

 

　　国产原研创新药物，全口服无干扰素治疗，这对中国广大丙型肝炎患者而言是个实实在在的福音和希望。

 

提高药物可及性和可负担性：亚洲生产原研药的研发占有一席之地

 

　　高嘉宏教授：关于药物的可及性和可负担性问题，我在本届大会的演讲中提出了自己的见解。因为就目前的丙型肝炎全口服无干扰素疗法而言，无论是药物成本还是药物售价都还是比较高，所以导致药物的可及性和可负担性低。关于如何提高药物的可及性，我想这些新药的研发，尤其是以歌礼为代表的中国原研药物企业，肯定是能够发挥积极作用，进一步缓解患者经济压力，提高可负担性。

 

　　总之，如果我们想消灭丙型肝炎，需要朝着以下几个方向去努力：①增加丙型肝炎高危人群对丙型肝炎的认知；②促进丙型肝炎患者的主动检测和治疗需求；③提高CHC医疗服务的可及性和质量；④提高治疗可负担性。我们目前对丙型肝炎治疗已经有突破性进展，即小分子口服治疗药物方案之病毒应答率达到90%及以上。所以如果有越来越多的丙型肝炎患者能够接受有效的治疗，那么我们离治愈丙型肝炎、消灭丙型肝炎的目标就更近一步。