唐红 杜凌遥 四川大学华西医院感染性疾病中心

 

　　编者按：肝移植术后HCV感染复发患者是一特殊人群，需要立即进行抗病毒治疗，以避免移植肝脏功能的丧失。随着丙型肝炎治疗进入直接抗病毒药物（DAA）时代，无干扰素的DAA方案应作为首选。然而，对于肝移植术后的特殊人群，加用利巴韦林（RBV）是否对患者有益是一个值得探讨的课题。在第51届欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上，一项有关肝移植后HCV感染复发患者是否需加用联合利巴韦林治疗的临床研究似乎给出了答案。本刊特邀我国著名病毒性肝炎治疗专家、四川大学华西医院唐红教授，请她对此项研究的结果和意义进行特约点评。

 

　　法国雷恩Pontchaillou大学医学院Pauline等研究人员通过前瞻性多中心临床研究中的一个队列，观察了肝移植后HCV再复发的患者应用HCV NS5B抑制剂索非布韦（SOF）联合NS5A抑制剂达拉他韦（DCV）或雷迪帕韦（LDV）抗病毒治疗的疗效，并分析了加或不加利巴韦林（RBV）对疗效和安全性的影响。

 

　　该研究从肝移植后HCV感染复发的650例患者中纳入276例患者进行抗病毒治疗。治疗时RBV使用与否，使用剂量及疗程完全按研究者的评估进行个体化调整，研究的主要疗效终点为治疗后12周的病毒学应答（SVR12）情况，同时通过意向性评分的方法对使用RBV与否的患者进行配对比较。

 

　　全部研究对象中，75.9%为基因1型感染，58.3%为初治，134例（48.7%）的患者肝纤维化分期为F0/F2，120例（43.6%）为F3/F4，另有21例（7.6%）为纤维淤胆型肝炎。有182例（65.9%）的患者接受了无RBV的方案（包括SOF+DCV的158例和SOF+LDV的24例）；有94例（34.1%）患者使用了含RBV的方案（包括SOF+DCV的81例，SOF+LDV的13例）。73例（26.4%）患者疗程为12周，203例（73.6%）为24周。

 

　　研究结果显示：使用和不使用RBV的两组均获得较高的SVR12，且差异无统计学意义（94.7% vs. 97.3%，P=0.3）。多因素分析发现，导致研究者倾向于加用RBV的原因包括：纤维化分期高、病毒载量高、需要治疗24周、血红蛋白处于较高水平。为了平衡基线水平不同导致的差别，研究者通过意向性评分配对了156例，分析结果显示，用RBV组SVR12为93.6%，不用组SVR12 为96.2%，差异仍无统计学意义（P=0.4843），而使用RBV导致了更多的不良事件发生。

 

　　该研究提示，在肝移植术后HCV再感染人群中使用SOF联合NS5A抑制剂为基础的方案可以获得高的SVR12，是否加用RBV对SVR12无影响，包括在纤维化程度较高或经治患者等需要治疗24周的情况下。

 

　　肝移植术后患者如果出现HCV感染的再发，需要立即进行抗病毒治疗，以避免移植肝脏功能的丧失。然而由于IFN具有免疫激活作用，可能导致宿主对移植器官产生排异，因此目前对于该类人群，无干扰素的直接抗病毒药物（DAA）方案应作为首选，不推荐使用以IFN为基础的方案。

 

　　丙型肝炎的治疗已经进入了DAA的时代，无论是EASL、AASLD或者WHO的最新指南均推荐使用DAA进行抗病毒治疗。虽然DAA药物暂未在我国上市，但最新版中国指南仍对DAA进行了详细介绍。目前已上市的DAA药物主要针对病毒的三个蛋白：NS3/4A、NS5A、NS5B，针对NS4B的药物也在不断研发。在各种治疗方案中，针对病毒RNA聚合酶NS5B的抑制剂和影响病毒核壳组装的NS5A抑制剂是最常用的组合方案，该方案最大特点为泛基因型，并可同时适用于肝硬化与非肝硬化患者。本研究显示SOF联合DCV或LDV在肝移植术后HCV感染再发患者中能获得很高的SVR12，提示此方案在肝移植术后人群中可以获得很好的抗病毒疗效。

 

　　本研究的另一关键点是发现是否加用RBV对SVR12无影响。在各学会指南的推荐方案中均提到，加用RBV可缩短NS5B抑制剂联合NS5A抑制剂这一方案在肝硬化患者中的用药疗程。因此加用RBV的获益更多地在于缩短疗程而不是提高SVR。而本研究并未分析加用RBV是否缩短了需要长疗程患者的总疗程。

 

　　另外值得注意的是，WHO最近的指南更新中提到，肝硬化患者中如存在危险因素（如血小板计数<75 × 103 /μL），SOF联合LDV方案不应缩短疗程并应加用RBV，而本研究中提到的F3-F4/FHC患者中是否存在具有这一条件的人群尚不明确，有必要进行亚组分析和进一步探索，以便为制定更加个体化的治疗策略提供依据。

 

　　原文链接：Pauline Houssel-Debry, Christophe Duvoux, Audrey Coilly, et al. Should We Keep Using Ribavirin to Treat Hepatitis C Recurrence after Liver Transplantation? Results from the Co23 Anrs Cupilt Study. Abstract number: PS018

 

　　专家简介：

　　唐红，教授，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，华西医院感染性疾病中心主任，生物治疗国家重点实验室感染性疾病研究室主任，担任中华医学会肝病学分会常委，中华医学会感染病学分会常委，四川省医学会感染病专委会主任委员，四川省医学会肝病专委会候任主任委员，长期从事感染性疾病的医疗、教学和病毒性肝炎的分子生物学、致病机理和生物治疗研究工作，特别在各型病毒性肝炎及肝硬化的诊断和治疗，以及病原微生物（重点是肝炎病毒）的检测方面有丰富的临床和实验经验，Virology J、Liver International、《中华肝脏病杂志》等10余种杂志的编委，先后承担20余项国家级课题，发表论文及综述近200篇，发表SCI论文80余篇，先后获四川省科技进步一、二、三等奖，中华医学科技奖三等奖、四川省第四届青年科技奖、四川省十大杰出青年科技人才奖。