法尼酯X受体（FXR）是一种胆汁酸激活核受体，在调节胆汁及脂类等物质代谢、维持内环境的稳定方面发挥着重要作用。FXR激动剂能降低肝脏甘油三酯的合成从而减少脂肪变性；抑制肝星状细胞活化，减少肝纤维化；改善肠黏膜屏障功能，减少肝脏炎症；增加FGF19从而改善肝脏的胰岛素敏感性。

 

　　奥贝胆酸（OCA）是一种胆汁酸衍生的FXR激动剂，临床研究已证实其对原发性胆汁性肝硬化（PBC）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者均有效。然而，OCA治疗可增加皮肤瘙痒。在此，来自美国的Bryan Laffitte等人研究了一种新型的非胆汁酸FXR激动剂LJN452，并于23日在会上进行了交流。

 

　　结果发现，无论是生物化学还是细胞学实验中，LJN452均显示了对FXR的高效性（EC50  = 0.3 nmol/L），并不激活其他的核受体或TGR5。无论在人原代肝细胞、小鼠肝脏还是体外肠道中，LJN452均可刺激FXR靶基因的的表达，并以剂量和时间依赖方式增加循环FGF15蛋白的水平。

 

　　在胆汁淤积症动物模型，LJN452可有效降低肝损伤和纤维化。此外，由于LJN452的非胆汁酸结构、缺乏TGR5活性、外围暴露低，所以在OCA应用中可能出现的不良反应较少。

 

　　研究者在报告中介绍道：“以上这些临床前的数据为我们描述了一种新型的非胆汁酸衍生的FXR激动剂LJN452，在PBC和NASH的应用中具有最佳潜力。”

 

　　O-262：（摘要号：11076）A novel, highly potent, non-bile acid FXR agonist for the treatment of NASH and cholestasis