——新加坡国立大学胃肠病和肝脏病学系Seng Gee Lim教授报告

 

　　HBV和HCV感染是导致慢性肝病的两个主要原因，人类经过长期的研究探索，研发了病毒感染检测试剂，以及抗病毒药物。然而，慢性乙型肝炎可能需要长期用药，急需有效监测治疗疗效并指导安全停药的指标，而慢性丙型肝炎治疗现有监测指标成本高、结果报告所需时间长。如何实现更有效的治疗监测是提高慢性乙型肝炎和丙型肝炎管理的重要环节。

 

　　2016年2月22日，APASL 2016雅培“新时代病毒性肝炎诊疗全方案”晨间研讨会上，新加坡国立大学胃肠病和肝脏病学系肝脏病学主任Seng Gee Lim教授介绍了新的血清学标志物在提高慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎治疗监测中的应用研究进展。

 

HBsAg定量及HBeAg定量预测慢性乙型肝炎治疗结局

 

　　慢性乙型肝炎治疗的总体目标为预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌的发生，提高生存率。在临床实践中，HBeAg血清学转换和HBsAg转阴或血清学转换为慢性乙型肝炎治疗总体目标实现的替代指标，而HBeAg定量和HBsAg定量用于预测替代指标的实现已经成为近年来的研究热点。

 

HBeAg定量预测HBeAg血清学转换

 

　　Fried等的研究证实，PEG-IFN抗病毒治疗中，基线HBeAg定量水平和治疗过程中HBeAg定量水平，可作为预测HBeAg血清学转换的指标，预测能力相当。

 

　　Li等则在接受恩替卡韦（ETV）联合PEG-IFN联合方案治疗患者中证明，基线HBeAg定量水平可以预测HBeAg血清学转换。该研究结果显示：基线HBeAg定量值＜19.7PEIU/mL时，预测HBeAg血清学转换的受试者工作特征曲线下面积（AUROC）达到了0.792（P=0.000，95%CI：0.693~0.892）。

 

　　Shin等对ETV治疗的基线、治疗3个月、6个月、9个月和12个月时HBV DNA、HBsAg定量和HBeAg定量水平在预测HBeAg血清学转换中的作用进行了多因素分析。结果表明，治疗12个月时的HBeAg定量可以预测HBeAg血清学转换，所采用的HBeAg定量临界值为0.62 log PEIU/mL，评估预测能力的AUROC=0.86，P＜0.001。同时该研究结果证实，在预测HBeAg血清学转换时，HBeAg定量水平的绝对值优于HBeAg水平下降的幅度。

 

　　日前，雅培公司于2016年2月在欧洲获得了ARCHITECT HBeAg定量试剂的CE认证，为慢性乙型肝炎治疗监测提供了新的工具。

 

HBsAg定量预测PEG-IFN治疗无应答

 

　　Sonneveld等的研究证明，尽管PEG-IFN治疗时不同基因型HBV感染者的HBsAg下降水平不同，但是治疗24周时HBsAg水平可以预测治疗后6个月时的应答情况，且不受基因型影响。研究中按照治疗24周时HBsAg水平分为三组，即＜1500 IU/mL、1500~20 000 IU/mL和＞20 000 IU/mL，治疗后6个月时HBsAg＜1500 IU/mL患者组的HBeAg转阴且HBV DNA＜2000 IU/mL（45例 vs. 16例 vs. 3例）和HBsAg转阴（15例 vs. 0例 vs. 0例）的患者数量显著高于其他两组，P值均＜0.001；治疗24周时HBsAg定量值优于HBsAg下降幅度，HBsAg定量＞20 000 IU/mL可以预测PEG-IFN治疗无应答，阴性预测值高达97%。

 

HBsAg定量预测核苷（酸）类似物安全停药

 

　　Marcellin等的研究证明，替诺福韦酯（TDF）治疗时，高加索人感染基因A或D型HBV≤4年和治疗24周HBsAg定量下降≥1 log为HBsAg转阴的最强的独立预测因子。

 

　　既然HBsAg定量能够预测HBsAg转阴，那么核苷（酸）类似物（NA）治疗中是否能够实现安全停药？Hadziyannis等对33例接受阿德福韦酯（ADV）治疗4~5年后停药的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行了长期随访观察研究。结果显示，停药6年后，55%的患者仍维持应答，同时，尽管停药时无1例患者发生HBsAg转阴，在随访的6年中，共计13例（39%）患者发生了HBsAg转阴。多因素分析证明，治疗结束时HBsAg定量低水平与HBsAg转阴密切相关。因此，Hadziyannis等认为，NA长期治疗后，依据HBsAg水平可以选择安全停药。

 

　　研究者们相继开展了大量研究，以期明确HBsAg定量预测NA安全停药的最佳临界值。Fung等的研究证明，HBeAg血清学转换后1年，HBsAg≤750 IU/mL可以作为预测HBsAg转阴的临界值，其AUROC=0.742。Chen等的长期随访研究证明，HBsAg＜300 IU/mL和＜120 IU/mL可以分别作为预测拉米夫定治疗的HBeAg阳性和阴性患者HBsAg转阴的临界值。

 

　　综合上述研究结果，Seng Gee Lim教授指出，长期NA治疗后，HBsAg<1000 IU/mL的患者可以选择停药，但是关于预测NA治疗安全停药的HBsAg定量的临界值仍然未确定，需要进一步研究。

 

ARCHITECT HCV 核心抗原提高慢性丙型肝炎诊疗效率

 

　　与乙型肝炎不同，慢性丙型肝炎新药快速研发已将治愈率提高至接近100%，提高诊断率，提高诊断和治疗监测效率，降低整体诊治成本势在必行。

 

　　Seng Gee Lim教授指出，目前HCV RNA是慢性丙型肝炎筛查、诊断、治疗监测和判断治愈的重要工具，然而由于HCV RNA对标本要求高，且检测费用贵，出报告时间长，在临床应用中，导致诊断、治疗监测、疗效判断都与实际时间不同步，较难获得有效指导意义，也增加了诊治成本。

 

　　Seng Gee Lim教授提出了几个具体的改进措施和最终可能达到的目标，包括：①研发快速HCV检测试剂盒，能够实现1h内报告结果；②检测与治疗完全同步；③患者治疗全程仅做2次检测，一次为治疗前确认诊断，一次为治疗结束时判断持续性病毒学应答（SVR）；④无需检测HCV基因型；⑤一种方案适用于所有患者的治疗。

 

　　Seng Gee Lim教授介绍了几种有潜力的新的在研HCV RNA和HCV抗原检测方法，特别是雅培公司的快速ARCHITECT HCV核心抗原检测法，结果报告时间缩短至36 min。该检测方法用于HCV核心抗原的检测，最低检测限约为500 IU/mL。研究已经证明，该方法检测的HCV核心抗原可以用于确认抗-HCV阳性患者是否有活动性病毒复制，可以用于筛查有再感染等高危风险患者，同时可以辅助HCV RNA作为治疗监测指标，预测治疗的早期应答，提高依从性。Gu等通过一项荟萃分析对ARCHITECT HCV核心抗原的诊断性能进行了评估，结果证明诊断灵敏度和特异性分别达84%和98%。Feng等的研究则证实，ARCHITECT HCV核心抗原对SVR也具有很好的预测价值，以3.77为临界值预测SVR的AUROC达到0.854。

 

　　Seng Gee Lim教授在报告最后总结了三种新的血清学标志物新的临床应用并充分肯定了HBeAg定量和HBsAg定量在慢性乙型肝炎患者抗病毒个性化诊疗中的积极应用前景，并提出HCV核心抗原检测将来可能会被证明在全球清除HCV的运动中发挥关键作用。