在第25届亚太肝脏研究协会（APASL）年会上，北京大学医学部病原生物学系鲁凤民教授的团队共带来了六个口头报告和两个壁报，介绍了他们实验室的最近一些工作进展。

 

AFP对乙型肝炎病毒感染相关的肝细胞癌仍有诊断和预后预测价值

 

　　血清甲胎蛋白（AFP）是肝细胞癌（HCC）筛查、诊断的经典标志物，但由于其较低的灵敏度与特异度，其在临床中的应用面临着挑战，欧美、日本等国家近年来不再将血清AFP检测作为肝癌的早期筛查和预后预测指标。考虑到中国肝癌的发生多与慢性HBV感染有关这一特点，鲁凤民教授实验室通过大样本的回顾性研究，系统评价了血清AFP对不同感染背景HCC的诊断及预后预测价值。他们的研究发现，血清AFP对慢性HBV感染相关肝癌仍然有良好的诊断价值。此外，他们的研究还发现，在HBsAg阳性的HCC患者人群中，术前AFP是影响HCC患者生存的独立危险因素，血清AFP数值越高其总体生存率越差。但在HBsAg阴性的人群中，术前血清AFP对患者的总体生存率并无影响。他们的这一发现提示，血清AFP在慢性HBV感染高流行的中国及东南亚地区，依然是有效诊断HCC的肿瘤标志物，并对预后有一定的预测价值。

 

　　P-0585：（摘要号：11312） AFP Still is A Valuable Diagnostic and Prognosis Predicting Biomarker in HBV Infection-Related HCC

 

低表达水平的ADH1和ALDH2基因预示男性肝癌患者具有较短的术后生存时间和术后无复发时间

 

　　酒精是一个明确的肝癌风险因素，该实验室采用荧光定量PCR检测了85例男性肝癌患者的癌组织与癌旁组织中ADH1和ALDH2基因的表达情况。运用统计学方法分析了基因的表达与患者术后生存时间、复发时间和临床检测指标间的关联。结果发现，较低表达水平的ADH1和ALDH2基因与肝癌患者的较短的术后生存时间和术后无复发时间有关。

 

　　O-219：（摘要号：11178） Reduced expression of class 1 ADH and ALDH2 is predictive of poorer overall survival and recurrence-free survival following surgery in male patients with primary liver cancer

 

肝细胞癌中microRNA-9靶基因的综合分析和microRNA-9通过IGF2BP1发挥抑癌基因的作用

 

　　对于非编码RNA在肝癌中的作用，鲁凤民教授实验室选择在癌组织中因启动子区异常甲基化而低表达的microRNA-9（miR-9）展开了系列研究。在体外实验和裸鼠成瘤实验验证了miR-9的抑癌作用的基础上，确定了miR-9的多个新靶基因，如IL-6、AP3B1、TC10、ONECUT2、IGF2BP1、MYO1D和ANXA2等。他们发现miR-9可通过miR-9/IGF2BP1/AKT&ERK信号通路发挥其抑癌作用。这为进一步的靶向治疗提供了靶标和HCC临床预后提供了新的分子标识（结果详见O-132）。

 

　　O-219：（摘要号：11177） Comprehensive profiling of novel microRNA-9 targets and a tumor suppressor role of microRNA-9 via targeting IGF2BP1 in hepatocellular carcinoma

 

增殖的肝细胞通过p53和Cyclin D1下调乙型肝炎病毒受体NTCP的表达

 

　　钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（Na+/taurocholate?Co-transporter Polypeptide, NTCP）HBV感染肝细胞的功能性受体。已有研究提示，进入增殖状态的肝细胞能够抑制NTCP的表达，从而使培养的元代肝细胞很快失去对HBV的敏感性。该团队的研究发现，在增殖的肝细胞内，p53和Cyclin D1可抑制NTCP启动子活性，从而在转录水平抑制NTCP的表达。反过来，过表达NTCP则能抑制肝癌细胞的肿瘤特性。他们还发现，肝癌中NTCP的低表达与患者的不良预后相关。

 

　　O-215：（摘要号：11174） Transcriptional down-regulation of NTCP in proliferating hepatocytes by p53 and cyclin D1 clinical significance

 

NFATc3通过激活干扰素通路发挥抑制HBV复制和抗肿瘤的双重作用

 

　　近年来，宿主固有免疫在慢性HBV感染和抗病毒治疗结局中的作用越来越受到重视。干扰素（IFN）更因被发现能够以非细胞毒性的方式降解HBV cccDNA而受到重视。因此，探索激活机体固有免疫应答的方式对于安全有效地控制HBV感染及相关肝癌的发生发展极为必要。活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells, NFAT）作为免疫相关的转录调控因子家族，不仅能在免疫细胞中诱导早期炎症反应相关细胞因子的转录，还可在多种组织类型中对细胞周期进程、细胞分化和凋亡发挥重要的调控作用。鲁凤民教授研究首次揭示，NFATc3作为转录调控因子可通过直接转录调控激活肝细胞内的干扰素通路，不仅能抑制肝细胞内HBV的复制，而且还能抑制肝癌细胞的增殖和迁移特性。NFATc3抑制HBV复制和抗肿瘤的双重作用将为预防和靶向治疗慢性HBV感染及相关肝癌提供新的思路及依据。

 

　　O-152：（摘要号：11244） NFATc3 Exerts Anti-Viral and Anti-Tumor Dual Function by Activating Interferon Pathway

 

趋化因子CXCL2招募中性粒细胞抑制HBV感染相关肝癌的发展

 

　　趋化因子是一类由免疫细胞和多种组织细胞分泌的细胞因子，与抗感染和炎症密切相关。该团队探索了趋化因子CXCL2在HBV感染相关肝癌中的异常表达及其在肝癌发生和发展中的作用。其研究结果证实，HBV感染相关肝癌组织中CXCL2基因存在高频缺失和低表达，在体外实验排除了CXCL2对肝癌细胞的直接影响之后，鲁凤民教授实验室通过一系列动物成瘤实验证实了CXCL2通过趋化N1型中性粒细胞到肿瘤部位杀伤肿瘤细胞。该结果提示，CXCL2的缺失可能是肝癌发生发展的重要因素。

 

　　O-143：（摘要号：11175） CXCL2 plays a tumor suppressing role through recruiting N1 neutrophilsin hepatocellular carcinoma

 

HBV RNA病毒与HBV持续感染和病毒反弹相关

 

　　近年来，血清HBV RNA水平的检测能够在一定程度上反映抗病毒治疗的疗效而逐渐受到重视。鲁凤民教授团队通过一系列的体外和体内实验，揭示了血清中HBV RNA的产生机制。在病毒复制过程中，包裹在核心颗粒内的pgRNA未经逆转录或逆转录不完全的情况下分泌至细胞外。本研究提示HBV可能以DNA和RNA两种病毒颗粒形式存在。由于核苷（酸）类药物无法抑制以HBV RNA为核心颗粒的病毒产生，这从另一方面解释了该类药物难以临床治愈慢性乙型肝炎的原因。未来我们必须研发新的治疗策略，以实现慢性乙型肝炎的临床治愈

 

　　O-121：（摘要号：11169） HBV pregenome RNA virus?is associated with persistence of HBV infection and viral rebound

 

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十年专注乙型肝炎和肝癌防治研究

——记北大鲁凤民教授和他的研究团队

 

　　鲁凤民教授1986年毕业于河南医科大学临床医学专业，研究生阶段跟随我国著名医学遗传学家李璞教授学习。1992年进入北京医科大学公共卫生学院，从事博士后研究，在我国著名分子流行病学 专家庄辉院士的指导下，初次进入病毒性肝炎研究领域。1997年，鲁凤民教授出国深造，先后在瑞典Karolinska研究所和美国宾夕法尼亚大学学习和工作。2005年6月，在庄辉院士的召唤下，鲁凤民教授回到北京大学医学部任教，担任病原生物学系主任。2013年5月起担任北京大学基础医学院副院长。

 

　　结合自己多年的医学遗传学研究背景和微生物专业特点，鲁凤民教授将乙型肝炎病毒（HBV）及肝癌作为自己回国的主要研究方向。回忆起刚回国组建实验室的过程，鲁凤民教授仍能记起当初的艰难和困惑。2006年我国启动了国家中长期科技发展计划，在庄辉院士的举荐下，鲁凤民教授作为学组秘书全程参与了“艾滋病和病毒性肝炎防治重大专项”病毒性肝炎领域实施方案的编写和论证工作。这使鲁凤民教授对我国病毒性肝炎防治现状和未来发展有了深入的了解，这段经历也为其实验室的后期发展提供了一个良好的契机。先后主持了“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项、“十一五” “乙型和丙型病毒性肝炎诊断及临床监测的研究” 课题、“十二五” “乙型病毒性肝炎临床诊断及监测技术的研究” 课题，以及国家自然科学基金面上项目“HBx通过激活ERKs影响细胞周期素D1蛋白质转移”和“蒽环类药物再激活的机制”等课题。研究团队也不断壮大，目前已有副教授2人、讲师1人、实验技师3人，以及硕士和博士研究生20余人。

 

　　经过几年的努力，他的实验室取得了丰硕的研究成果：系统分析了多个宿主基因遗传和表观遗传学改变在HBV-感染相关肝癌中的作用；通过系统的分析研究，首次提出了有关HBV整合通过影响宿主基因功能致癌的新观点；发现了一些影响乙型肝炎疫苗接种应答的宿主遗传因素等。在New England Journal of Medicine、Journal of Hepatology、Oncogene、Cancer等杂志发表了一系列的研究论文。在过去的2015年一年里，该团队发表的同行评议文章总影响因子就超过70分，单篇论文平均影响因子超过4分。由于其在病毒性肝炎和肝癌研究上成绩卓然，作为参加人，鲁凤民教授两次获得“国家科技进步奖”二等奖。

 

　　让我们预祝鲁凤民教授和他的团队在2016年取得更好的成就！