新版慢乙肝指南看点:细分妊娠不同阶段,新增高病毒载量母婴阻断
——  作者:    时间:2015-11-03 04:32:10    阅读数: 208

  “中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2015年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会”期间,2015年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称“乙肝指南”)公布。新一版乙肝指南从概念、诊疗方案到理念上都有大的修订。其中,一个重要的更新内容是“妊娠相关情况处理”,让我们一起看看妊娠这一特殊时期抗病毒治疗的原则和方案是什么?
  新版乙肝指南将“妊娠相关情况”分为了五种,包括有生育需求的慢性乙型肝炎患者、抗病毒药物治疗期间意外妊娠的患者、妊娠期间乙型肝炎发作患者、男性抗病毒治疗患者、高HBV DNA的免疫耐受期孕妇。前四种妊娠情况均为育龄期慢性乙型肝炎的治疗问题;而最后一种情况妊娠母亲并不需要治疗其自身的慢性乙型肝炎,指南所给出的治疗建议是为了阻断HBV的母婴传播。
育龄期慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗
  我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者,其中1/3为慢性乙型肝炎患者。妊娠女性会因内分泌发生变化导致HBV高复制,从而促使乙型肝炎活动,同时也会因生理改变而加重肝脏负担,两方面因素促使原有肝病加重。肝病加重将会使母亲和胎儿的安全受到威胁,同时,HBV高复制将增加母婴传播的风险。但是,因为妊娠期治疗不仅要治疗母亲的肝病,还要保证胎儿的安全,所以药物的安全性是最首要的考量。
  目前我国批准的抗HBV药物中,替比夫定和替诺福韦酯属于妊娠B级药物,妊娠期安全级别高;干扰素、恩替卡韦、阿德福韦酯和拉米夫定属于妊娠C级药物,有致畸和流产的风险。新版乙肝指南根据治疗的时间(孕前、孕期)对治疗选择做出了建议。
孕前
  指南建议有生育要求的慢性乙型肝炎患者,如有“治疗适应证”,在孕前应用干扰素或核苷(酸)类似物(NA)治疗,并强调在孕前6个月完成治疗。其中所指的“治疗适应证”与其他慢性乙型肝炎患者一致,也要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定。只有符合治疗适应证的患者,才启动抗病毒治疗。不过,这部分患者因有生育要求,为了避免药物对胎儿的影响,需要孕前6个月完成治疗,这就意味着这部分患者无法长期治疗,指南并未强调这部分患者的停药标准,但是要实现有限疗程内的安全停药,至少需要实现“满意的终点”,即停药后持续病毒学应答、ALT复常和HBeAg阳性患者达到HBeAg血清学转换。
孕期
  一旦已经怀孕,必须选择安全级别高的药物。对于妊娠期间乙型肝炎发作患者,如果ALT轻度升高,表明肝脏功能尚可,因此指南并未建议积极抗病毒治疗;但是对于肝脏病变较重者,指南建议使用替比夫定或替诺福韦酯治疗,这两种药物作为强效的抗病毒药物,可以很好地抑制HBV DNA,保护肝功能,阻止疾病进展,同时两种药物均属妊娠B级药物,对胎儿无危害或无副作用,孕期可安全使用。
  对于在孕前已经开始抗病毒治疗的患者,如果意外妊娠,需要根据已使用的药物做出治疗决策。如应用的是干扰素治疗,指南建议终止妊娠;如果应用的是妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦酯)或拉米夫定,在充分沟通、权衡利弊的情况下,可继续维持原治疗;若应用的是恩替卡韦、阿德福韦酯,在充分沟通、权衡利弊的情况下,需换用替比夫定或替诺福韦酯继续治疗,不建议终止妊娠。
  替比夫定和替诺福韦酯是孕期最安全的抗病毒药物。不过,在我国,替比夫定上市较替诺福韦酯早,因此积累了更多的临床试验数据和实践应用经验;同时,由于孕妇及胎儿代谢产物的增多,孕妇的肾脏负担加重,肾血流量和肾小球滤过率均增加,替比夫定的肾脏保护功能就为妊娠期女性提供了额外的安全保障;另外,替比夫定较替诺福韦酯具有价格优势,而且已经进入医保,而替诺福韦酯目前尚未进入医保。
  属于妊娠C级药物的拉米夫定也被建议可继续使用,主要是基于大量的临床应用证明了其安全性良好,不过临床应用中如果出现母婴安全问题,缺乏法律保护。
高HBV DNA的免疫耐受期孕妇的母婴阻断
  母婴传播是乙型肝炎最主要的传播途径,50%HBV感染者为母婴传播。据估算,我国每年出生新生儿中母亲HBsAg阳性的有100万,如不预防,这100万名新生儿中将有约30万人通过母婴传播感染HBV。尽管随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用,母婴传播已大为减少,但是并未实现100%阻断,其中高HBV DNA(>106 IU/mL)是导致母婴阻断失败的主要原因。
  近年来,围绕如何实现100%阻断HBV母婴传播开展了大量研究。研究证明,在妊娠中后期,给予母亲NA抗病毒治疗,可以显著降低母婴传播率。Zhang等的一项前瞻开放性干预研究证明,309名HBV DNA>106 IU/mL的妊娠期母亲,在孕28周开始接受NA治疗直至产后4周,所有新生儿接种乙型肝炎疫苗和HBIG联合免疫,结果显示,所有新生儿无一例感染HBV。
  因此,新版乙肝指南新增了高HBV DNA孕妇的母婴阻断建议:“妊娠中后期如果检测HBV DNA>2×106 IU/mL,在与患者充分沟通并权衡利弊后,可于妊娠第24~28周开始给予替比夫定、替诺福韦酯或拉米夫定。建议于产后1~3个月停药,停药后可以母乳喂养。”
  综上所述,妊娠期抗病毒治疗关系到母婴双方面的安全,一方面要努力控制母亲肝脏炎症,避免肝病进展;另一方面药物安全性必须高,因此妊娠B类药物成为主要的妊娠期推荐用药。在母婴阻断方面的研究证据支持高HBV DNA水平的免疫耐受期孕妇短期使用安全性高的药物抗病毒治疗,这也成为追求100%母婴阻断的重要措施。

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