新版慢乙肝指南看点:首次关注肾脏疾患及高危风险患者
——  作者:    时间:2015-10-31 02:40:33    阅读数: 146

  “中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2015年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会”期间,2015年版《中国慢性乙型肝炎防治指南》(以下简称“乙肝指南”)公布。新版乙肝指南从概念、诊疗方案到理念上都有大的修订。今天,让我们一起看看新版指南中关于“特殊人群抗病毒治疗”中新增的“肾损害患者的抗病毒治疗”内容,分析一下为什么会提出这一新内容,以及临床应该如何选择抗病毒药物。
肾损害慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗写入指南
  HBV感染与肾脏疾病关系密切,一方面是HBV可致肾损害,另一方面“福韦酯类(阿德福韦酯、替诺福韦酯)”的抗HBV药物具有明确的致肾损害风险。因此,肾损害的慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗具有特殊性,治疗获益与治疗风险并存,而长期以来临床缺乏规范性治疗指导意见。
  随着慢性乙型肝炎研究的深入,替比夫定被发现具有改善肾小球滤过率(GFR)的作用,也就是具有潜在的肾脏保护功能。这无疑为肾损害的慢性乙型肝炎患者带来福音。
  2015年,WHO颁布的首部乙型肝炎指南、APASL新修订的乙型肝炎指南和中国新版乙肝指南均有肾损害相关的内容。WHO乙肝指南建议:所有患者在接受抗病毒治疗前,都应检测基线肾功能和评估发生肾功能不全的风险;同时,接受替诺福韦酯或恩替卡韦长期治疗的患者,应每年监测肾功能。APASL新版乙肝指南推荐替比夫定可作为慢性HBV感染合并肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物;同时,若使用替诺福韦酯或者阿德福韦酯,应至少每3个月监测肾功能和骨状况。2015年版中国乙肝指南建议:对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的慢性乙型肝炎患者,应尽可能避免应用阿德福韦酯或替诺福韦酯;对于存在肾损害风险的慢性乙型肝炎患者,推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗。
  这就表明临床对肾损害慢性乙型肝炎这一特殊人群的关注度提升,而这些指南的推荐和建议也将提高肾损害慢性乙型肝炎患者的抗病毒治疗获益。
HBV感染者的肾损害比例高于非HBV感染者
  事实上,除了上述谈到的HBV和治疗药物双重致肾损害风险是引起临床对肾损害慢性乙型肝炎患者高度关注的原因外,HBV感染者中慢性肾损害的高患病率也是引起临床和大众对肾损害慢性乙型肝炎患者高度关注的重要原因之一。
  北京大学肾脏病学研究所的一项横断面研究证明,在我国,慢性肾脏疾病的比例高达10.8%,按此比例估算,中国约有超过1亿人为慢性肾脏疾病患者。同时,北京大学肾脏病学研究所的研究也证明,HBV感染的慢性肾损害患者约为无感染患者的4.07倍。而随着慢性乙型肝炎疾病的进展,慢性肾脏损害的患者的比例进一步升高。北京地坛医院左璐等的一项回顾性调查分析就证明,乙型肝炎肝硬化患者合并肾功能不全的比例高达20.8%。
  台湾学者的研究则证明,HBV感染者的终末期肾脏疾病的发生风险显著高于非HBV感染者。Lim等的一项前瞻性研究结果显示,基线GFR越低,肝硬化患者的死亡风险越高。
  正是由于HBV感染者中如此高的肾损害比例,而且HBV感染会加剧肾脏疾病的进展,增加了进展为终末期肾病和死亡的风险,所以临床需要给予HBV感染的肾损害患者积极的抗病毒治疗。如果HBV感染的肾损害患者未得到有效的抗病毒治疗,将有众多患者进展为终末期肾病,而一旦进展为终末期肾病,只能依靠血液净化或者肾移植治疗,医疗负担巨大。
肾脏疾患及高危风险的慢性乙型肝炎患者的有效抗病毒治疗
  核苷(酸)类似物(NA)是治疗慢性乙型肝炎的主要药物,但是“福韦酯类”均有明确的致肾脏损害的不良反应证据,拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者同样观察到eGFR降低。这就意味着,如果在基线存在肾脏损害的患者,或者在存在肾损害高危因素[失代偿期肝硬化、肌酐清除率<50 mL/min、血压控制较差、蛋白尿、未控制的糖尿病、活动性肾小球肾炎、肾毒性药物、实性器官移植、年龄较大、BMI<18.5 kg/m2(或体重<50 kg)、使用肾毒性药物、艾滋病患者的蛋白酶抑制剂(PI)使用量增加]的患者使用上述几种NA治疗,将可能导致肾损害的进一步加重或肾损害的发生。
  与上述NA的肾损害作用相反,替比夫定能够保护肾功能,改善eGFR。全球临床试验GLOBE研究证明,在2年GLOBE研究期间,替比夫定治疗使患者的平均eGFR增加8.5%;在4~6年的延长研究中,基线时eGFR为60~89 mL·min-1·1.73 m-2的患者、年龄超过50岁的患者、肝纤维化/肝硬化患者和失代偿期肝硬化患者的eGFR分别增加17.2%、11.4%、7.2%和2.0%。Lee等的研究则证明,替比夫定治疗18个月显著提升了伴有潜在肾脏损害高危因素的慢性乙型肝炎患者的eGFR,高危因素包括糖尿病、高血压、肝硬化。
  恩替卡韦作为强效的抗HBV作用的药物,目前尚未发现有肾损害风险,但是也无类似替比夫定的肾脏保护作用。
  此外,多项研究证明,替比夫定不仅单药治疗可以改善肾功能,替比夫定与阿德福韦酯或替诺福韦酯联合应用也可以提高eGFR。
  总之,在我国,慢性肾脏损害的患病率高,其中HBV感染者并发肾损害的比例高于非HBV感染者。此次指南明确了肾损害患者的抗病毒用药,提示临床需重视HBV感染者的肾脏损害风险,强调了肾损害患者治疗的特殊性,并为临床合理选择治疗药物、避免错误选药导致的肾损害的进一步加重提供了依据。

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