[HEPA指南]陈成伟教授解读《药物性肝损伤诊治指南》
——  作者:    时间:2015-10-28 07:40:35    阅读数: 272

  近年国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域药物性肝损伤专家共识,但证据选择和评估标准欠规范。为避免诊疗实践中的困惑,中华医学会肝病学分会组织国内有关专家在系统总结国内外研究进展的基础上,力求公正和客观地起草了《药物性肝损伤诊治指南》。
  “中华医学会第十七次全国病毒性肝炎及肝病学术会议暨2015年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会”上,中华医学会肝病学分会药物性肝损学组、上海南京军区临床肝病中心陈成伟教授向与会者介绍了该指南。小编现根据现场解读幻灯整理指南要点,并附上16条推荐意见,以飨读者。
一、DILI的定义
  药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料所诱发肝损伤。
二、DILI的耐受性、适应性和易感性
  耐受是指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。
  适应是指治疗期间出现肝损伤生化学证据,但继续用药后恢复正常。
  易感是指药物治疗过程中甚至停药后出现DILI,且不能呈现适应性缓解。
三、DILI临床分类
  1.固有型DILI和特异质型DILI;
  2.急性DILI和慢性DILI;
  3.肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI:
  ①肝细胞损伤型:ALT≥3 ULN且R≥5;
  ②胆汁淤积型:ALP≥2 ULN且R≤2;
  ③混合型:ALT≥3 ULN,ALP≥2 ULN,且2<R<5。
四、DILI严重程度分级
  0级:无肝损伤 患者对暴露药物可耐受,无肝毒性反应。
  1级:轻度肝损伤 血清ALT和/或ALP呈可恢复性升高,TBil<2.5 ULN(2.5 mg/dL或42.75 μmol/L),且INR<1.5。多数患者可适应。可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。
  2级:中度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高,TBil≥2.5 ULN,或虽无TBil升高但INR≥1.5。上述症状可有加重。
  3级:重度肝损伤 血清ALT和/或ALP升高,TBil≥5 ULN(5 mg/dL),伴或不伴INR≥1.5。患者症状进一步加重,需要住院治疗,或住院时间延长。
  4级:急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高,TBil≥10 ULN(10 mg/dL)或每日上升≥1.0 mg/dL,INR≥2.0或PTA<40%,可同时出现腹水或肝性脑病或与DILI相关的其他器官功能衰竭。
  5级:致命 因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活。
五、诊断流程及诊断规范格式
  完整的DILI诊断应包括病因、临床类型、病程、RUCAM评分结果及严重程度分级,如:药物性肝损伤,肝细胞损伤型,急性,RUCAM9分(极可能),严重程度3级。
六、治疗推荐
(一)基本治疗原则
  1.及时停用肝损药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物;
  2.权衡停药致原发病进展和继续用药致肝损伤加重的风险;
  3.根据DILI的临床类型选用适当的抗炎保肝和利胆药物;
  4.ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
  轻度DILI在停药后多可于短期内迅速康复。重度患者,除停用肝损伤药物外应卧床休息,补充液体和能量,给予合理的对症支持治疗,并适当应用具有解毒和抗炎保肝作用的药物。
(二)基本停药原则
  美国FDA于2013年制定药物临床试验中的停药原则:
  1.ALT或AST>8 ULN
  2. ALT或AST>5 ULN持续2周
  3. ALT或AST>3 ULN并且(TBL>2 ULN或INR>1.5)
  4.ALT或AST>3 ULN并伴随逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐右上腹痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)
(三)急性重型(3~4级)
  可选用N-乙酰半胱氨酸(NAC)。2004年被FDA批准用于治疗APAP引起的ALF;AASLD的ALF指南中,推荐用于毒蕈及DILD引起的ALF。美国ALF研究小组历时8年前瞻性对照研究显示,173例非APAP引起ALF,NAC可提高早期无肝移植生存率。2014ACG的IDILI诊断和处理临床指南也推荐NAC。视病情给予50~150mg/(kg·d)。重症患者如出现肝性脑病和凝血功能障碍应考虑肝转移。
(四)轻-中型
  糖皮质激素尚缺乏随机对照研究(RCT),应限定用于超敏或自身免疫现象强烈的免疫机制介导的DILI,停药后生化指标改善不明显或继续恶化者。凡拟应用糖皮质激素治疗,应十分谨慎充分权衡治疗收益和可能的不良反应。
  异甘草酸镁在注册的RCT研究中可较好地降低急性DILI患者ALT水平,我国CFDA最近批准其增加急性DILI的适应证,可用于治疗ALT明显升高的肝细胞型或混合型DILI。
  轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂;炎症相对较轻者,可试用水飞蓟素;胆汁淤积型DILI,可选用熊去氧胆酸(UDCA),美国DILIN正开展UDCA治疗DILI的临床验证,小样本研究表明对约2/3的胆汁淤积型DILI患者有良好效果;有报道腺苷蛋氨酸(SAMe)治疗胆汁淤积型DILI有一定效果。但这些药物的确切疗效有待前瞻性RCT加以证实。
  目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效,因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。
  在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中,目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生,但应在用药期间,特别是用药的前3个月加强生化检测,及时发现肝损并给予合理的治疗。
  附16条DILI诊治推荐意见:
一、DILI的诊断推荐意见
  1.DILI临床诊断目前仍为排他性诊断,应结合用药史、临床特征和肝脏生化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进行综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。(1B)
  2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。>8分为极可能(Highly probable),6~8分为很可能(Probable),3~5分为可能(Possible),1~2分为不太可能(Unlikely),≤0分为可排除(Excluded)。(1B)
  3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。(1B)
  4.在自身免疫性肝炎(AIH)基础上发生的DILI、药物诱导的AIH和伴有自身免疫特征的AIH样DILI(AL-DILI)常难以鉴别。应详细采集用药史和分析自身免疫指标,动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应,必要时行肝组织学检查加以鉴别。(2C)
  5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者,应用具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应十分慎重,需排除原有肝病的发作和加重,仔细甄别肝损伤的最可能原因,以便正确治疗。(1B)
二、DILI的治疗推荐意见
  6.DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物,对固有型DILI可停药或减少剂量。(1A)
  7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险,FDA药物临床试验中的停药标准可供参考(出现下列情况之一):(1)血清ALT或AST>8 ULN;(2)ALT或AST>5 ULN,持续2周;(3)ALT或AST>3 ULN,且TBil>2 ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3 ULN,伴疲劳及消化道症状等逐渐加重,和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)。(1B)
  8.对成人药物性ALF和SALF早期,建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸(NAC)。视病情可按50~150 mg/(kg·d)给药,疗程至少3 d。(1A)
  对于儿童药物性ALF/SALF,暂不推荐应用NAC。(2B)
  9.糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎,需严格掌握适应证,充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的AIH样DILI(AL-DILI)多对糖皮质激素治疗应答良好,且在停用糖皮质激素后不易复发。(1B)
  10.异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。(1A)
  11.轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂(甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等);炎症较轻者,可试用水飞蓟素;胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸(UDCA)或腺苷蛋氨酸(SAMe),但均有待高级别的循证医学证据支持。(2B)
  不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用,也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。(2B)
  12.对药物性ALF/SALF和失代偿性肝硬化等重症患者,可考虑肝移植治疗。(1B)
三、DILI的预后推荐意见
  13.Hy’s法则对判断DILI预后有重要参考价值。若在临床试验数据库中发现符合Hy’s法则的案例,应高度重视相关药物的肝毒性问题。(1B)
四、DILI的预防、管理与展望推荐意见
  14.据DILI风险管理的不同目标,采取不同的策略和方法,包括识别高风险患者、停药、减少剂量、监测基线和后续肝脏生化指标的改变,以及权衡整体获益和风险。(1B)
  15.临床医师应严格按照病情需要和药品说明书处方用药,充分注意药物配伍原则和配伍禁忌。加强针对公众的健康教育和风险管理,警惕TCM-NM-HP-DS的潜在不良反应,促使改变其安全无毒的错误观念,警惕民间偏方、验方及有毒植物等的肝毒性。(1B)
  16.HepaTox网站和LiverTox网站等网络互动平台的建立、发展、完善和应用有助于医药专业人员和公众对DILI的认知,在临床实践和科研中可充分加以运用。(1B)

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