意大利都灵大学  Elisabetta Bugianesi

　　编者按：NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）包括单纯脂肪变性、NASH（非酒精性脂肪性肝炎）、肝硬化等一系列疾病。NAFLD是多种因素作用的结果，包括基因、社会、行为、环境等因素。IR代表着其病理生理学特点和代谢综合征的共同特点，即脂肪堆积和纤维化的风险增加。胰岛素通过不同的通路的信号转导参与代谢和免疫调节，直接或间接影响肝损伤和损伤-修复应答，且每个患者会有个体的差别。在临床中，在几种代谢综合征所致严重肝损伤的非侵入性预测指标中，已被看作是IR的指征，并做为筛查工具监测NAFLD患者是否有IR。因此，为理解IR与肝损伤之间的多重机制，今年EASL的继续教育课程特邀请到意大利都灵大学的Elisabetta Bugianesi教授来做关于胰岛素抵抗与肝病的专题讲座。

　　重要信息

　　●IS/IR（胰岛素抵抗）通常发生于糖代谢紊乱患者，目前已经有一些动态、静态量化评估IR的方法。

　　●静态法的可重复性大部分依赖于减少分析的误差和胰岛素浓度的日常变化，而这个问题通常靠糖耐量试验（OGTT）源性指标来克服。

　　●有重要证据显示，IR（胰岛素抵抗）可加速NASH单纯性脂肪变性和纤维化。测量IS/IR的方法对揭示IR、高胰岛素血症、肝损伤之间的联系很重要。

　　●在临床实践中，对代谢综合征所致严重肝损伤进行评估时的多种计算公式可以转换为IR指标。

　　●更好地理解NAFLD/NASH才能更好地理解IR与肝损伤之间的多重机制。

　　胰岛素抵抗

　　IR经典定义为胰岛素对代谢调控的敏感性或应答率降低，但这个定义没有说明哪类组织对胰岛素应答降低（肌肉、脂肪组织、肝细胞等），也不能明确哪类物质对胰岛素应答降低（糖、脂肪、蛋白质）。从生理学角度来看，辨识胰岛素位置并不重要。骨骼肌胰岛素（或外周）对肌肉摄取血糖的作用降低，会导致高血糖和代偿性高胰岛素血症，利于肝脏中脂类的从头合成。外周IR与脂肪组织IR密切相关，即外周IR意味着脂肪分解受损和脂肪细胞脂肪酸进入到其他器官的增加，包括肝脏。在肝脏，IR导致糖生成减少、高血糖、高胰岛素水平，由此开始一个恶性循环。IR检查通常是在糖代谢检查中，然而，应该分别评估胰岛素刺激血糖摄取（主要是骨骼组织）和抑制其产生（主要在肝脏）的情况。

　　目前已经有一些动态和静态方法来定量评估IR。葡萄糖钳夹技术仍是金标准，其他方法都以其作标准来进行比较。直接测量IR的技术很耗时、昂贵且不能作为日常进行的常规检查。因此，开发出了更多简便的检测方法，这些方法主要依据空腹胰岛素和/或血糖水平、在OGTT中的联合胰岛素/血糖水平、其他代谢和人体测量学参数。静态法的可重复性依赖于变量分析和日常胰岛素浓度变化，胰岛素微小的变化就能导致IR评估的巨大误差。这个问题通常用以OGTT为基础的公式解决，包括一些后负荷胰岛素测量。

　　胰岛素抵抗和肝损伤

　　IR与肝脂肪堆积密切相关性已经被广泛证明，但有重要证据表明IR可促进单纯性脂肪变性向NASH和纤维化进展。测量IR的方法对揭示IR和肝损伤的关系非常重要。

　　研究显示NAFLD与肝及脂肪组织IR相关，整体胰岛素量（即外周IR）也降低。全身胰岛素测量提示NAFLD患者葡萄糖利用减少45%~50%，同时胰岛素抑制内源性葡萄糖产生的作用也降低，这意味着肝IR。此外，NAFLD受试者表现出胰岛素抑制FFAs能力的下降，这即是脂肪组织水平IR。肝IR与肝内甘油三酯含量密切相关，是脂肪变性的强力预测因素，是独立于BMI、肝、骨骼肌、脂肪组织胰岛素作用能力以外的预测因素。NASH患者肝纤维化程度与脂肪组织IR相关。脂肪组织和骨骼肌IR之间紧密联系，但后者在肝损伤的始动和进展方面的作用还不是很清楚。

　　HOMA-IR是应用胰岛素和血糖浓度进行计算的，反映肝脏和外周IR对空腹血糖自稳态的最终影响。自从NAFLD患者中首次证明存在IR，HOMA-IR就被用于流行病学研究以证明NAFLD与代谢综合征之间的密切联系；与那些单纯脂肪变性的患者比较，NASH患者通常HOMA-IR的大幅增加。然而，这个指标不能提供IR位置的线索。

　　口服葡萄糖胰岛素（OGIS）是根据服用葡萄糖（75g）2小时后胰岛素、血糖水平计算的，OGIS会激活胰岛素-葡萄糖自稳态进程，这个指标可反映肌肉组织血糖摄取（即外周IR）。因此，其与葡萄糖钳夹技术中血糖清除率密切相关，且被认为是比HOMA-IR更敏感的胰岛素测量方法。NAFLD患者和丙肝患者OGLS指标降低，意味着严重纤维化，这也是独立于BMI、性别、年龄、代谢综合征的风险因素，同时其还是代谢综合征的临床和生化指标。

　　胰岛素抵抗与肝损伤相互作用机制

　　IR在肝内脂肪性损伤中是中心环节，通过允许过多脂肪酸从脂肪组织进入器官，也通过降低外周葡萄糖摄取来损伤肝脏。这个过程主要包括脂肪分解（通过IR的脂肪细胞），碳水化合物前体增加以从头合成脂肪；其次是外周IR和肝IR。游离脂肪酸代谢也参与脂肪性肝细胞损伤，主要与内质网压力、炎症、细胞凋亡、坏死、同质异型体（例如气球样变和MDB变形）等相关。通过glitazone逆转脂肪组织IR可改善肝炎症坏死。高血糖、高胰岛素血症能导致生长因子靶点组织上调，因此促进纤维化。在脂肪性肝炎进程中的其他关键作用点还包括：脂肪因子（脂联素、瘦素、抵抗素）、由脂肪细胞或IR的脂肪组织中浸润的炎症细胞分泌其他因子（TNF-α、IL6、IL1）。扩增的内脏脂肪组织在IR状态下分泌脂肪因子和细胞因子，均对肝脏组织有更多的影响。

　　总之，IR能对NASH患者的进展进行第一次和第二次的打击。疾病结果的变化与代谢紊乱、环境条件、宿主因素（例如基因、激素）、其他因素（例如糖尿病、高血压、心血管疾病）等相关。