编者按：APASL 2015上，中国香港廖家杰教授和美国Gyongyi Szabo教授就“HCV RNA阳性、ALT正常的HCV感染者是否应该治疗”的主题发表了各自的观点。他们从“正常”ALT的定义、HCV感染的肝外表现、丙型肝炎治愈率、治疗目标和指南建议等多方面进行探讨，最终认为ALT正常的丙型肝炎患者应该积极治疗。

　　亚洲专家观点--中国香港廖家杰教授

　　廖家杰教授明确指出，对于ALT“正常”的慢性丙型肝炎患者，同样应该给予治疗，在报告中，主要从以下三个方面进行了论述：

　　“正常”ALT 的定义

　　对正常ALT的传统定义源自20世纪80年代，为“正常”人群的95%界值，正常值上限一般为40 IU/L，但是用于制定正常值范围的检测人群也包括了慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等肝病患者。关于“正常”ALT患者疾病进展的研究数据并不一致。由于慢性丙型肝炎等各种肝病患者可能存在较长的生化缓解期，ALT水平可以波动，所以，一般要求超过6个月，连续3次检测ALT，均处于正常范围内，才能定义为“正常”。

　　肝活检表明，大多数ALT正常的患者仍然存在肝损伤。一项研究根据血清ALT水平是否升高，对慢性HCV感染患者的肝纤维化程度进行分析，结果，大部分ALT正常的患者也存在显著性肝纤维化，其中，轻微肝纤维化和进展期肝纤维化的比例分别为39%和38%。另外一项研究结果也表明，ALT并非慢性丙型肝炎患者肝脏炎症或纤维化的可靠指标。此外，在ALT正常的慢性丙型肝炎患者中，ALT为正常高值（男性和女性分别为>26 IU/L和>23 IU/L）和正常低值（男性和女性分别为≤25 IU/L和≤22 IU/L）者相比，发生Child-Pugh评分增加2分、自发性细菌性腹膜炎、胃或食管静脉曲张出血、肝性脑病、肝细胞肝癌（HCC）或肝脏相关死亡等疾病进展的风险存在显著差异。

　　HCV感染的肝外表现

　　慢性丙型肝炎患者的HCV相关肝外表现可涉及血液、皮肤、肾脏、内分泌、视觉、血管、神经肌肉、自身免疫以及精神等多个系统，并且可能比肝病本身更为严重。澳大利亚和美国的研究均表明，动脉粥样硬化也可能是HCV感染的肝外表现，HCV感染者死于心血管疾病的风险显著增加。

　　目前已进入直接抗病毒药物时代

　　自1989年以来，随着HCV治疗方案的演变，持续性病毒学应答（SVR）率不断提高。最早应用普通干扰素（IFN）单药治疗，SVR率仅为10%～20%左右，目前，对HCV感染的治疗已经进入直接抗病毒药物（DAA）时代，应用包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B聚合酶抑制剂等DAA联合治疗方案，SVR率高达95%～100%，疗程缩短至8～24周，并且安全性良好，无严重副作用。

　　总之，由于ALT正常的慢性丙型肝炎患者仍然存在疾病进展和发生HCC的风险，并且可能发生HCV相关的严重肝外表现，应用目前的DAA联合治疗方案，患者的SVR率高达95%～100%，作为一种治愈性治疗，可望在全球消灭丙型肝炎。因此，对于ALT“正常”的慢性丙型肝炎患者，也同样应该给予抗HCV治疗。
 

　　美国专家观点--美国马萨诸塞大学医学院Gyongyi Szabo教授

　　Szabo教授在报告中首先回顾了HCV感染的转归和自然史以及治疗演化，然后，重点论述了ALT并非反映肝损伤的理想指标，从HCV的治疗目标角度出发，结合指南的推荐意见指出，对于包括ALT正常的所有HCV感染患者，均应推荐治疗。

　　急需新的反映肝损伤的指标

　　ALT是目前最常应用的反映肝损伤的指标，然而，ALT或AST并非各种类型肝损伤的特异性指标，不能区别药物性肝损伤（DILI）抑或病毒性肝炎和其他形式的肝损伤，并且与肝病进展的相关性很差。因此，需要更加灵敏、特异和稳定的肝损伤生物学指标。

　　研究表明，循环中的miRNA和外泌体可望作为反映肝损伤的生物学指标。miRNA在转录和转录后水平调节基因表达，可应用无细胞的体液包括血清、血浆、尿液、羊水、母乳等进行检测，存在于囊泡（外泌体、微泡、凋亡小体）和脂蛋白（HDL、LDL）中，与蛋白质形成复合物，在极端条件（高或低pH、冻融、RNase A和HCl处理等）下保持稳定，这些特点使之成为引人注目的新型无创生物学指标。在对乙酰氨基酚所致肝损伤（坏死）的小鼠模型中，血浆miRNA水平呈时间依赖性升高，与血浆ALT水平呈显著正相关性，可作为乙酰氨基酚所致肝损伤的早期血清标志物。一项研究采用Wilson病大鼠模型，在暴发型肝炎早期，血清ALT、AST或胆红素水平升高之前，已经发生血清miR-122水平升高。另外一项研究表明，慢性丙型肝炎患者的血清miR-122水平升高与ALT显著相关，血清中miR-155、miR-125b和miR-146a等其他炎性miRNA水平也显著升高。

　　丙型肝炎的治疗目标

　　丙型肝炎的治疗目标包括降低患者的全因死亡率，减少肝脏相关的不良后果、终末期肝病以及HCC的发生率。之前应用基于IFN的抗HCV治疗方案，SVR率较低，有发生耐药的可能，副作用明显，患者可能由于精神原因或其他合并症不适合应用，疗程较长，对医生为患者提供广泛支持的要求较高，因此，需要对治疗的效益和风险进行权衡。目前，应用全部口服的DAA联合方案，SVR率高达97%以上，耐药率极低，副作用轻微，适合应用的患者增加，即使对于高风险和难治的患者人群也非常有效，医生容易为患者提供支持，因此，治疗获益大于风险。长期随访研究表明，慢性丙型肝炎患者应用IFN治疗获得SVR后，肝组织学得到改善，肝内HCV RNA检测不出。

　　在ALT正常的HCV感染患者中，HCV RNA滴度和HAI评分之间存在显著的相关性（r=0.68，P<0.01）。 研究表明，ALT持续正常和持续升高患者的HCV基因型分布存在差异，ALT持续正常者的基因2a型比例较高，ALT持续升高者的基因1b型比例较高，然而不同组织学程度患者之间的基因型分布无显著性差异。

　　指南推荐意见

　　AASLD和美国感染病学协会（IDSA）共同制定的丙型肝炎指南强调了对所有HCV感染患者进行治疗的潜在获益，推荐对所有HCV感染者进行治疗。其中，对于进展期肝纤维化、代偿期肝硬化、肝硬化或HCV相关严重肝外表现的患者，应该启动紧急治疗；对于计划妊娠的女性、长期血液透析患者、具有高危性行为的男男性接触者、静脉吸毒者以及监禁人员，通过治疗可以降低HCV的传播风险。

　　Szabo教授呼吁，需要克服丙型肝炎治疗中的限制性和障碍，包括新药的花费以及可获得性、HCV感染者的专科转诊率低、非肝病科医生的教育不足以及HCV感染诊断率低等。强调从丙型肝炎的治疗目标角度考虑，对于ALT“正常”的慢性丙型肝炎患者，同样应该给予治疗。