5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）是一种新发现的表观遗传标志物，可通过影响DNA脱甲基作用以及染色质结构重构，调控基因转录。在线粒体DNA（mtDNA）中，非-CG羟甲基化作用非常普遍，10-11易位（TET 1、TET 2和TET 3）蛋白家族负责催化5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化至5-hmC。

　　阿根廷学者Pirola等人近日发现，NAFLD的遗传表型，尤其是羟甲基化作用通路受到表观遗传机制的调控，证实了肝脏线粒体DNA对氧化改变动态修饰的易感性。同时阐明TET1和TET2位点的基因多样性可能参与了NAFLD的发病机制。

　　该研究共纳入32例单纯脂肪变性（SS）患者、32例NASH患者和32例对照，分析肝内5-hmC总体水平，并通过基因测序筛查TET1-3位点的基因变异，探讨其对疾病生物学的作用。结果表明，肝脏5-hmC水平与肝脏mtDNA含量呈显著正相关，与TGO、TGP和肝脏mRNA-PPARGC1a水平呈负相关。免疫组织化学评估表明，和SS及对照相比较，NASH患者的肝细胞核内TET1蛋白表达水平降低。

　　对TET基因的深度测序显示，共有505（TET1）、323（TET2）和178（TET3）个单核苷酸多态性（SNP）与NAFLD相关，其中包括22个新发现的SNP。临床关联集中于非同义替换的SNP，表明TET1-rs3998860（I123M）与小叶炎症评分（P<0.03）以及CK18水平（P<0.004）相关，TET2-rs2454206（I1762V）与NAFLD严重度（P<0.04）以及肝脏的PPARGC1a甲基化状态（P<0.01）相关，低频率的TET2-rs62621450（H1778R）变异见于3例NAFLD患者。

　　（AASLD2014，摘要号215）